मस्तिष्क में बायोलॉजिक्स के प्रवेश के संभावित मार्गों की खोज

प्रिसिस बायोटेक, 2011 में स्थापित, एक सीआरओ है जिसमें विशेषज्ञता हैगैर-ह्यूमन प्राइमेट (एनएचपी) रोग मॉडलिंग. हम इसके लिए व्यापक समाधान प्रदान करते हैंफार्माकोलॉजी और प्रभावकारिता अध्ययन, सुरक्षा मूल्यांकन, बायोमार्कर अनुसंधान, और तंत्र अवधारणा सत्यापन। एनएचपी, प्रायोगिक कुत्तों सहित हमारे अद्वितीय पशु मॉडल का उपयोग करके, हम मजबूत और पूर्वानुमानित परिणाम प्रदान करते हैं जो बायोमेडिकल अनुसंधान की अनुवाद क्षमता को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाते हैं, जिससे नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग विफलताओं का जोखिम कम हो जाता है।

रक्त - मस्तिष्क अवरोध (बीबीबी) दवाओं को मस्तिष्क में प्रवेश करने से रोकने वाली एक बड़ी बाधा हैकेंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस)परिधि से. मुख्य रूप से मस्तिष्क केशिकाओं से बना, बीबीबी बहिर्जात हानिकारक पदार्थों के खिलाफ बाधा के रूप में कार्य करते हुए आयन संतुलन और पोषक तत्व परिवहन को नियंत्रित करता है। ये केशिकाएं मस्तिष्क माइक्रोवास्कुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा बनाई जाती हैं, जो पेरीसिट्स और 30 - 40 एनएम मोटी बेसल लैमिना से घिरी होती हैं, और न्यूरॉन्स के पास एस्ट्रोसाइटिक एंड-फ़ुट से ढकी होती हैं।

यद्यपि बीबीबी कई ट्रांसपोर्टर प्रोटीन और रिसेप्टर्स को व्यक्त करता है, ये रास्ते मुख्य रूप से पोषक तत्वों के परिवहन के लिए डिज़ाइन किए गए हैं। पानी में घुलनशील पदार्थ पैरासेल्यूलर मार्गों से प्रवेश कर सकते हैं, जबकि लिपिड घुलनशील पदार्थ निष्क्रिय रूप से फैल सकते हैं या परिवहन प्रोटीन द्वारा सक्रिय रूप से ले जाए जा सकते हैं। बीबीबी को पार करने का एक महत्वपूर्ण तरीका रिसेप्टर {{4}मीडिएटेड ट्रांसकाइटोसिस (आरएमटी) है, जहां आयरन/ट्रांसफेरिन, इंसुलिन और लिपोप्रोटीन जैसे अंतर्जात पदार्थ मस्तिष्क में प्रवेश करते हैं। हालाँकि, अधिकांश छोटे अणु और लगभग सभी बड़े अणु आमतौर पर तंग जंक्शनों और एबीसी ट्रांसपोर्टर प्रोटीन के कारण बीबीबी को पार करने के लिए संघर्ष करते हैं।

ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर (TfR)

ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर के दो उपप्रकार हैं: TfR1 और TfR2। TfR1 मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं में चुनिंदा रूप से अत्यधिक अभिव्यक्त होता है और ट्रांसफ़रिन (Tf) एंडोसाइटोसिस और ट्रांसकाइटोसिस की सुविधा देता है। CD71 के रूप में जाना जाता है, TfR1 एक प्रकार II ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन है जो डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड से जुड़े दो 90 kDa सबयूनिट द्वारा बनता है। TfR2 भी परिसंचारी Tf को बांधता है, लेकिन इसकी शारीरिक भूमिका सेलुलर आयरन ग्रहण के बजाय आयरन के स्तर को बनाए रखना है। टीएफआर के लिए लिगैंड, लिपोसोम्स या नैनोकणों जैसी डिलीवरी प्रणालियां, और रिसेप्टर विशिष्ट एंटीबॉडी इस मार्ग के माध्यम से बीबीबी को पार कर सकते हैं।

उदाहरण के लिए, मस्तिष्क ट्यूमर इमेजिंग के लिए रेडियोलेबल ईजीएफ {{0} संयुग्मित एंटी {{1} रैट ट्रांसफ़रिन एंटीबॉडी का उपयोग किया गया है। अल्जाइमर रोग के लिए टीएफआर और बीएसीई1 (-सेक्रेटेज-1) को लक्षित करने वाले विशिष्ट एंटीबॉडी पर अध्ययन में पाया गया कि टीएफआर के प्रति उच्च आत्मीयता के कारण अधिक टीएफआर लाइसोसोम में प्रवेश कर गया और क्षत-विक्षत हो गया। इसलिए, मस्तिष्क में एंटीबॉडी की प्रभावी डिलीवरी के लिए इष्टतम टीएफआर आत्मीयता महत्वपूर्ण है, जिससे लक्ष्य साइट का एक्सपोज़र बढ़ता है।

इंसुलिन रिसेप्टर (आईआर)

यकृत और आंतों में अत्यधिक व्यक्त होने के अलावा, इंसुलिन रिसेप्टर बीबीबी में भी मौजूद होता है, जो इंसुलिन के मस्तिष्क में प्रवेश करने के मुख्य मार्ग के रूप में कार्य करता है। इसी तरह, अन्य दवाएं या अणु संभावित रूप से इस रिसेप्टर के माध्यम से मस्तिष्क में प्रवेश कर सकते हैं, बशर्ते वे इससे जुड़ सकें।

उदाहरण के लिए, इंसुलिन रिसेप्टर एंटीबॉडी के साथ संयुग्मित रेडियोलेबल पेप्टाइड ए 1 - 40 ने असंयुग्मित एंटीबॉडी की तुलना में रीसस बंदरों में मस्तिष्क पेप्टाइड एकाग्रता में वृद्धि की। इसके अतिरिक्त, इंसुलिन रिसेप्टर एंटीबॉडी के साथ संयुग्मित मस्तिष्क व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) ने रीसस बंदरों में मस्तिष्क की सांद्रता में वृद्धि देखी। इस दृष्टिकोण ने म्यूकोपॉलीसेकेराइडोसिस, एक लाइसोसोमल स्टोरेज डिसऑर्डर के इलाज के लिए मस्तिष्क में सफलतापूर्वक -एल-इडुरोनिडेज़ पहुंचाया।

निम्न-घनत्व लिपोप्रोटीन रिसेप्टर (एलडीएलआर)

एलडीएलआर, एक बहुक्रियाशील प्रोटीन, मस्तिष्क केशिकाओं में व्यक्त होता है। एलडीएल या ApoB100 या ApoE युक्त अन्य लिपोप्रोटीन एलडीएलआर से बंध सकते हैं, जिससे लिपिड के सेलुलर अवशोषण में सुविधा होती है। यह प्रक्रिया, जिसे एलडीएल रिसेप्टर मार्ग के रूप में जाना जाता है, बड़े अणुओं को मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं में ले जाने की अनुमति देती है।

हाल के अध्ययनों से पता चला है कि अंतर्जात लिपोप्रोटीन में एम्बेडेड OAT3 mRNA को लक्षित करने वाले कोलेस्ट्रॉल संयुग्मित siRNA ने चूहों में मस्तिष्क में siRNA को सफलतापूर्वक पहुंचाया, जिससे मस्तिष्क रोगों के लिए एक संभावित जीन साइलेंसिंग दृष्टिकोण प्रदान किया गया।

निम्न-घनत्व लिपोप्रोटीन रिसेप्टर-संबंधित प्रोटीन 1 (एलआरपी1)

LRP1, संरचना और कार्य में LDLR के समान, A प्रोटीन, ऊतक प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर, Apo{1}}E2, और Apo{3}}E3 सहित BBB में लिगैंड का परिवहन करता है। LRP1 मस्तिष्क से एक प्रोटीन प्रवाह की मध्यस्थता करता है, जिससे यह न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के उपचार के लिए एक संभावित लक्ष्य बन जाता है।

लेप्टिन रिसेप्टर (LepR)

लेप्टिन, 167 अमीनो एसिड से बना एक पेप्टाइड हार्मोन, आर्कुएट न्यूक्लियस में लेप्टिन रिसेप्टर्स से जुड़कर और ट्रांसकाइटोसिस के माध्यम से बीबीबी को पार करके शरीर के वजन को नियंत्रित करता है। लेप्टिन रिसेप्टर्स की क्षति या हानि से मोटापा हो सकता है। शोधकर्ताओं ने कृंतकों के मस्तिष्क में प्रमुख लेप्टिन अनुक्रम अमीनो एसिड के साथ संयुग्मित नैनोकणों को सफलतापूर्वक पहुंचाया है।

उन्नत ग्लाइकेशन एंडप्रोडक्ट्स के लिए रिसेप्टर (रेज)

RAGE, एक 35 kDa इम्युनोग्लोबुलिन सुपरफैमिली ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर, एंडोथेलियल कोशिकाओं, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और न्यूरॉन्स सहित विभिन्न कोशिकाओं में व्यापक रूप से व्यक्त होता है। RAGE A प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है, BBB में इसके परिवहन में मध्यस्थता करता है। एलआरपी1 के विपरीत, जो ए प्रोटीन प्रवाह की सुविधा देता है, रेज ए को परिधि से मस्तिष्क तक पहुंचाता है।

मेहतर रिसेप्टर (एसआर)

मैक्रोफेज में पाया गया, एसआर संशोधित एलडीएल के उत्थान और क्षरण में मध्यस्थता करता है। एसआर को मस्तिष्क माइक्रोवैस्कुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है, जो सक्सिनिलेटेड प्रोटीन जैसे पॉलीअनियन के अवशोषण की सुविधा प्रदान करता है। एसआर I और II को मस्तिष्क के सूक्ष्मवाहिकाओं में व्यक्त किया जाता है, एसआर I सूअरों में विटामिन ई के अवशोषण में मध्यस्थता करता है।

निष्कर्ष

बीबीबी हानिकारक पदार्थों को प्रवेश करने से रोककर, आवश्यक पोषक तत्वों को पारित करने की अनुमति देकर मस्तिष्क की रक्षा करता है। रिसेप्टर-मध्यस्थता ट्रांसकाइटोसिस बायोलॉजिक्स को मस्तिष्क में प्रवेश करने के लिए संभावित मार्ग प्रदान करता है। ट्रांसफ़रिन जैसे प्रासंगिक रिसेप्टर्स को संयुग्मित करके या रिसेप्टर विशिष्ट एंटीबॉडी और पेप्टाइड्स विकसित करके, शोधकर्ता दवा वितरण के लिए इन मार्गों का उपयोग कर सकते हैं। जबकि TfR और IR CNS दवा वितरण के लिए सबसे अधिक अध्ययन किए गए रिसेप्टर्स हैं, LRP1, LRP2, LepR, RAGE और SR जैसे अन्य रिसेप्टर्स भी अधिक चुनौतियों के बावजूद क्षमता रखते हैं।

के लिए औषधियों का विकास करनासीएनएस रोगअल्जाइमर रोग और ग्लियोमास जैसी स्थितियों के इलाज में कुछ सफलताओं के साथ, यह मुश्किल बना हुआ है। रिसेप्टर-मध्यस्थता ट्रांसकाइटोसिस एक आशाजनक रणनीति है, और वितरण प्रौद्योगिकियों में प्रगति सीएनएस विकारों के लिए नए उपचार का मार्ग प्रशस्त कर सकती है।

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