विवो में अच्छा इन विट्रो डेटा खराब प्रदर्शन क्यों कर सकता है|प्रिसिस बायोटेक

दवा की खोज में, इन विट्रो परिणाम उम्मीदवार के चयन में वास्तविक महत्व रखते हैं। जैव रासायनिक क्षमता, सेलुलर गतिविधि, चयनात्मकता और चयापचय स्थिरता यह बताती है कि एक अणु एक परिभाषित परख प्रणाली में कैसे व्यवहार करता है। वे इसका वर्णन नहीं करते हैं कि क्या वह अणु पर्याप्त एक्सपोज़र तक पहुंचेगा या विवो में औषधीय गतिविधि उत्पन्न करेगा।

यह अंतर अधिक मायने रखता है क्योंकि कार्यक्रम पारंपरिक छोटे अणुओं से आगे बढ़कर एंटीबॉडी, एंटीबॉडी - ड्रग कंजुगेट्स (एडीसी), पेप्टाइड्स और ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड थेराप्यूटिक्स में बदल जाते हैं।

इन विट्रो परीक्षण नियंत्रित परिस्थितियों में एक समय में एक जैविक या भौतिक रासायनिक प्रक्रिया की विशेषता बताते हैं। विवो दवा स्वभाव में अवशोषण, वितरण, चयापचय, उत्सर्जन, ऊतक जोखिम, लक्ष्य जुड़ाव और फार्माकोडायनामिक्स के संयुक्त प्रभाव को दर्शाता है। उनमें से प्रत्येक का कितना योगदान है, यह दवा के तौर-तरीकों के बीच काफी भिन्न होता है।

लिवर माइक्रोसोमल स्थिरता अपने आप में प्रणालीगत निकासी के लिए एक कमजोर प्रॉक्सी है। वृक्क और पित्त उन्मूलन, ट्रांसपोर्टर गतिविधि, आंतों का चयापचय, प्लाज्मा प्रोटीन बंधन, ऊतक वितरण और मौखिक अवशोषण सभी देखे गए पीके प्रोफ़ाइल को आकार देते हैं। हेपेटोसाइट स्थिरता एक दूसरा डेटा सेट जोड़ती है, लेकिन एक्स्ट्राहेपेटिक क्लीयरेंस तंत्र दोनों परखों के बाहर रहता है।

एंटीबॉडी चिकित्सा विज्ञान एक अलग ढांचे में बैठता है। उनका स्वभाव आम तौर पर CYP-मध्यस्थता चयापचय द्वारा निर्धारित नहीं होता है; इसके बजाय प्रणालीगत एक्सपोज़र और औषधीय गतिविधि एफसीआरएन रीसाइक्लिंग, लक्ष्य -मध्यस्थता निकासी, ऊतक वितरण, लक्ष्य अभिव्यक्ति और आणविक गुणों से प्रभावित होती है। लंबा प्लाज़्मा आधा जीवन क्रिया स्थल पर खराब लक्ष्य कवरेज के साथ संगत है।

ADCs कई वेरिएबल्स को एक दूसरे के ऊपर रखते हैं। खुराक देने के बाद, एंटीबॉडी एक्सपोज़र, संयुग्म स्थिरता, लिंकर क्लीवेज, दवा {{1} से {{2}एंटीबॉडी अनुपात (डीएआर), पेलोड रिलीज और मेटाबोलाइट गठन सभी एक ही समय में चलते हैं। कुल एंटीबॉडी एक सेट में एक संख्या है जिसमें यह भी शामिल हैबरकरार एडीसीऔर इसकी औषधीय रूप से प्रासंगिक प्रजातियां, और यह दूसरों के लिए खड़ी नहीं हो सकती हैं।

पेप्टाइड्स और ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स एक ही समस्या के संस्करण में चलते हैं। पेप्टाइड आधा जीवन {{1} जीवन एंजाइमैटिक गिरावट, गुर्दे की निकासी, प्रोटीन बाइंडिंग और आणविक डिजाइन पर निर्भर करता है, और एक लंबा प्लाज्मा आधा जीवन फार्माकोडायनामिक गतिविधि का आनुपातिक विस्तार नहीं खरीदता है। ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स के लिए, प्लाज्मा सांद्रता अक्सर ऊतक वितरण, इंट्रासेल्युलर एक्सपोज़र और इच्छित आरएनए या प्रोटीन लक्ष्य के निरंतर मॉड्यूलेशन की तुलना में औषधीय गतिविधि को कम बारीकी से ट्रैक करती है।

अध्ययन डिज़ाइन का परिणाम सीधा है:पीके डेटा को दो चीजों के साथ पढ़ा जाना चाहिए, जहां दवा काम करती है और कौन सी आणविक प्रजातियां औषधीय रूप से प्रासंगिक हैं।

इसलिए प्रीक्लिनिकल प्रोग्राम पढ़ेंपीडी एंडपॉइंट के साथ पीके, ऊतक प्रदर्शन, बायोमार्कर, लक्ष्य जुड़ाव और कार्यात्मक परिणाम। जहां किसी कार्यक्रम को उनकी आवश्यकता होती है, अनुदैर्ध्य इमेजिंग और मात्रात्मक व्यवहार मूल्यांकन रोग की प्रगति, ऊतक प्रतिक्रिया, दवा वितरण या कार्यात्मक परिवर्तनों पर रीडआउट जोड़ते हैं। प्रिज़िस नॉन-ह्यूमन प्राइमेट (एनएचपी) ट्रांसलेशनल रिसर्च प्लेटफॉर्म का संयोजन हैएनएचपी रोग मॉडलफार्माकोलॉजी, पीके/पीडी मूल्यांकन, इमेजिंग और अन्य अध्ययन समापन बिंदुओं के साथ, प्रत्येक प्रीक्लिनिकल कार्यक्रम के उद्देश्यों के अनुरूप।

एकीकृत अध्ययन इससे अधिक कठिन प्रश्न पूछते हैं कि क्या कोई उम्मीदवार किसी पशु मॉडल में अवलोकनीय प्रभाव उत्पन्न करता है। वे परीक्षण करते हैं कि कैसे एक्सपोज़र,लक्ष्य सहभागिता, फार्माकोडायनामिक्स, प्रभावकारिता और सुरक्षाएक दूसरे से संबंधित हैं, और वे नैदानिक ​​विकास से पहले अनुवाद संबंधी अनिश्चितताओं को सामने लाते हैं।

इन विट्रो डेटा दवा की खोज का आधार बना हुआ है। प्रीक्लिनिकल शोध को जो स्थापित करना है वह उन निष्कर्षों और विवो एक्सपोज़र और फार्माकोलॉजिकल प्रभावों के बीच संबंध है।

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