संपूर्ण-एनएचपी में शारीरिक जैववितरण इमेजिंग|125आई स्पेक्ट

यह समझना कि कोई चिकित्सीय दवा शरीर में कहां वितरित होती है, प्रीक्लिनिकल दवा विकास का हिस्सा है। प्लाज्मा फार्माकोकाइनेटिक्स प्रणालीगत एक्सपोज़र का वर्णन कर सकता है, लेकिन वे इस बारे में स्वयं कुछ नहीं कहते हैं कि एक यौगिक ऊतकों में कैसे फैलता है, या समय के साथ टिशू से संबंधित एक्सपोज़र कैसे बदलता है।

पारंपरिक ऊतक वितरण अध्ययन उस प्रश्न का उत्तर टर्मिनल नमूनाकरण और एकत्रित अंगों के पूर्व विवो विश्लेषण द्वारा देते हैं। आणविक इमेजिंग एक पूरक मार्ग प्रदान करती है: परीक्षण लेख में एक उपयुक्त रेडियोन्यूक्लाइड को शामिल करें, फिर विवो में ट्रेसर से जुड़े वितरण की कल्पना और मात्रा निर्धारित करें, और एक ही जानवर में कई समय बिंदुओं पर माप को दोहराएं।

प्रिसिस बायोटेक्नोलॉजीज वेबिनार से एक मामलाट्रांसलेशनल ड्रग डेवलपमेंट के लिए एनएचपी मॉडल में आणविक इमेजिंगअंतःशिरा द्वारा प्रशासित दृष्टिकोण को दर्शाता है¹²⁵मैंने परीक्षण लेख को गैर{{1}मानव प्राइमेट्स (एनएचपी) में लेबल किया है। अध्ययन को समय के साथ संपूर्ण शरीर वितरण का पालन करने और इमेजिंग डेटा से अंग स्तर माप प्राप्त करने के लिए डिज़ाइन किया गया था।

मामला दिखाता है कि कैसे आणविक इमेजिंग पारंपरिक जैव-वितरण कार्य में एक अनुदैर्ध्य और स्थानिक आयाम जोड़ती है, जबकि उन अध्ययनों के लिए पूर्व विवो पुष्टिकरण का विकल्प खुला छोड़ देती है जिन्हें इसकी आवश्यकता होती है।

पूरे शरीर में नशीली दवाओं का प्रभाव एक समान नहीं होता है। अलग-अलग अंगों और ऊतकों में वितरण औषधीय गतिविधि, लक्ष्य जुड़ाव, लक्ष्य से बाहर एक्सपोज़र और सुरक्षा को प्रभावित करता है।

यह उन तौर-तरीकों के लिए सबसे अधिक मायने रखता है जिनकी जैविक गतिविधि ऊतक स्थानीयकरण पर निर्भर करती है। बायोलॉजिक्स, पेप्टाइड्स, एंटीबॉडीज, एंटीबॉडी आधारित चिकित्सीय, सेल थेरेपी और रेडियोलेबल यौगिकों को अक्सर यह समझने की आवश्यकता होती है कि प्रशासित सामग्री परिसंचरण से लक्ष्य और गैर लक्ष्य ऊतकों में कैसे चलती है।

पारंपरिक प्लाज्मा पीके सीएमएक्स, एयूसी और क्लीयरेंस जैसे मापदंडों के माध्यम से प्रणालीगत जोखिम का वर्णन करता है। हालाँकि, प्लाज्मा सांद्रता ऊतक जोखिम की भविष्यवाणी नहीं करती है। समान प्लाज्मा पीके प्रोफाइल वाले दो यौगिक बहुत अलग तरीके से वितरित हो सकते हैं।

जैव वितरण अध्ययन एक अलग प्रश्न का उत्तर देकर लापता परत की आपूर्ति करता है: प्रशासित सामग्री कहां जाती है, और समय के साथ इसके ऊतक से जुड़े संकेत कैसे बदलते हैं?

एक पारंपरिक ऊतक वितरण अध्ययन पूर्वनिर्धारित टर्मिनल समय बिंदुओं का उपयोग करता है। प्रत्येक बिंदु पर जानवरों को इच्छामृत्यु दी जाती है, अंगों को एकत्र किया जाता है, और परीक्षण लेख या रेडियोलेबल सामग्री की मात्रा पूर्व निर्धारित की जाती है।

विधि स्थापित एवं मूल्यवान बनी हुई है। यह कटे हुए ऊतकों से प्रत्यक्ष माप देता है, और यह डाउनस्ट्रीम कार्य का समर्थन करता है जो अकेले इमेजिंग प्रदान नहीं कर सकता है, जिसमें विस्तृत जैव रासायनिक, हिस्टोपैथोलॉजिकल, या सेलुलर लक्षण वर्णन शामिल है।

अनुदैर्ध्य कार्य के लिए इसकी सीमा डिज़ाइन में अंतर्निहित है। प्रत्येक जानवर आम तौर पर एक टर्मिनल समय बिंदु पर ऊतक डेटा का योगदान देता है, इसलिए एक समय पाठ्यक्रम के लिए अलग-अलग नमूना बिंदुओं पर अलग-अलग जानवरों की आवश्यकता होती है।

आणविक इमेजिंग प्रयोग की अस्थायी संरचना को बदल देती है। उचित रूप से रेडियोलेबल परीक्षण आलेख के साथ, एक ही विषय को बार-बार चित्रित किया जा सकता है, जिससे स्वतंत्र टर्मिनल माप के स्थान पर अवलोकनों का अनुक्रम उत्पन्न होता है।

वह विषय डिज़ाइन के भीतर ट्रेसर के स्थानिक वितरण, अंग से जुड़े संचय, और समय के साथ सिग्नल परिवर्तन के बारे में जानकारी देता है। प्रिसिस वेबिनार मामला सिद्धांत को संपूर्ण रूप से दर्शाता है¹²⁵मैं एनएचपी में इमेजिंग करता हूं, कई समय बिंदुओं पर सीरियल इमेजिंग, अंग स्तर की मात्रा का ठहराव और एक माइक्रोडोज़ अध्ययन डिजाइन का वर्णन करता हूं।

वर्कफ़्लो में चार चरण होते हैं: रेडियोन्यूक्लाइड चुनना, परीक्षण लेख को रेडियोलेबल करना, विवो इमेजिंग में, और छवि डेटा का मात्रात्मक विश्लेषण।

रेडियोन्यूक्लाइड का चयन परीक्षण लेख की आणविक विशेषताओं, अपेक्षित जैविक गतिशीलता और इमेजिंग तौर-तरीकों से होता है। वेबिनार में प्रस्तुत आणविक इमेजिंग प्लेटफ़ॉर्म PET और SPECT रेडियोन्यूक्लाइड दोनों का समर्थन करता है¹⁸F, ⁶⁸गा,⁶⁴घन,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵मे एंड^99mटी.सी. प्रस्तुति सूचियाँ¹²⁵मेरा भौतिक आधा जीवन लगभग 59.4 दिनों का है और मैं लागू लेबल वाले यौगिकों में पेप्टाइड्स, प्रोटीन और एंटीबॉडी का नाम देता हूं।

लंबे समय तक जीवित रहने वाले रेडियोन्यूक्लाइड जैसे कि¹²⁵I, SPECT/CT एक विस्तारित अवलोकन विंडो पर रेडियोलेबल सामग्री के वितरण की कल्पना कर सकता है। पीईटी रेडियोन्यूक्लाइड जैसे¹⁸F, ⁶⁸गा,⁶⁴Cu, और⁸⁹Zr आधे जीवन, संवेदनशीलता और इमेजिंग विशेषताओं के विभिन्न संयोजनों की पेशकश करता है, और कम या मध्यवर्ती जैविक समय के पैमाने के अनुरूप हो सकता है।

एक छवि बनाना अंतिम बिंदु नहीं है. मात्रात्मक आणविक इमेजिंग अंशांकन, अधिग्रहण प्रोटोकॉल, पुनर्निर्माण, रुचि के क्षेत्र या अंग विभाजन और मापी गई गतिविधि के जैविक रूप से व्याख्या योग्य मीट्रिक में रूपांतरण पर निर्भर करती है।

जैव वितरण अनुसंधान में व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली एक मीट्रिक ऊतक के प्रति ग्राम इंजेक्शन की प्रतिशत खुराक (% आईडी/जी) है। यह प्रशासित गतिविधि के सापेक्ष ऊतक से जुड़ी रेडियोधर्मिता को व्यक्त करता है और ऊतक द्रव्यमान को सामान्य करता है। जहां इमेजिंग डेटा को उचित रूप से कैलिब्रेट किया जाता है और अंग की मात्रा या द्रव्यमान का अनुमान लगाया जा सकता है, %ID/g अंगों और समय बिंदुओं पर ट्रेसर से जुड़े वितरण की तुलना करने के लिए एक मात्रात्मक ढांचा देता है।

छवि व्युत्पन्न मात्रा की सटीकता एक साथ कई चीजों पर निर्भर करती है: रेडियोन्यूक्लाइड, इमेजिंग सिस्टम, अधिग्रहण और पुनर्निर्माण पैरामीटर, क्षीणन और बिखराव सुधार, अंग विभाजन, अंशांकन प्रक्रियाएं और अध्ययन की स्थिति। इसलिए छवियों से प्राप्त मापों की व्याख्या व्यक्तिगत अध्ययन के सत्यापन ढांचे के भीतर की जानी चाहिए।

वेबिनार केस में अंतःशिरा प्रशासित का उपयोग किया गया¹²⁵मैंने जांच के लिए परीक्षण आलेख को लेबल किया हैसंपूर्ण-शरीर के ऊतकों का वितरणएनएचपी में.

एक ही टर्मिनल समय बिंदु पर ऊतकों को इकट्ठा करने के बजाय, रेडियोलेबल्ड सामग्री का अनुदैर्ध्य रूप से अनुसरण करने के लिए कई समय बिंदुओं पर इमेजिंग की गई। अध्ययन ने समान जानवरों के बार-बार अवलोकन की अनुमति देते हुए संपूर्ण शरीर वितरण पर स्थानिक जानकारी उत्पन्न की।

इमेजिंग डेटा का उपयोग अंग से जुड़े ट्रेसर सिग्नल का मूल्यांकन करने और मापे गए अवशोषण से अंग स्तर की दवा सामग्री की गणना करने के लिए किया गया था। मामला प्रमुख अंगों में वितरण को दर्शाता है और दिखाता है कि कैसे आणविक इमेजिंग स्थानिक और लौकिक दोनों तरह की जानकारी प्रदान करती है जो अकेले पारंपरिक टर्मिनल नमूनाकरण आसानी से प्रदान नहीं करता है।

ध्यान दें कि इसे आणविक इमेजिंग के एक अनुप्रयोग उदाहरण के रूप में प्रस्तुत किया गया था, पारंपरिक ऊतक विश्लेषण के प्रतिस्थापन के रूप में नहीं। इसका मूल्य जैव वितरण डेटासेट में विवो परत में एक अनुदैर्ध्य जोड़ने में निहित है।

¹²⁵मैं उन जैविक प्रश्नों के लिए उपयुक्त हूं जो एक छोटी इमेजिंग विंडो से आगे बढ़ते हैं। इसका अपेक्षाकृत लंबा भौतिक आधा जीवन - रेडियोलेबल सामग्री को विस्तारित अवधि तक अनुसरण करने की अनुमति देता है; उपयुक्त इमेजिंग शेड्यूल अभी भी परीक्षण लेख के फार्माकोकाइनेटिक्स और लेबलिंग रणनीति पर निर्भर करता है।

विवो में आणविक इमेजिंग दवा वितरण की एक तस्वीर से कहीं अधिक जोड़ती है। इसका वैज्ञानिक मूल्य बार-बार माप के साथ स्थानिक जानकारी के संयोजन में निहित है।

सबसे पहले, अनुदैर्ध्य इमेजिंग एक ही विषय के भीतर ऊतक से जुड़े सिग्नल में परिवर्तन का अनुसरण करती है, जो अस्थायी परिवर्तनों का मूल्यांकन करते समय अंतर-पशु परिवर्तनशीलता के योगदान को कम करती है।

दूसरा, संपूर्ण -शरीर की इमेजिंग स्थानिक संदर्भ प्रदान करती है। टर्मिनल संग्रह के लिए चयनित अंगों तक विश्लेषण को सीमित करने के बजाय, इमेजिंग क्षेत्र एक व्यापक दृश्य को कवर करता है जहां रेडियोलेबल सामग्री जाती है।

तीसरा, मात्रात्मक छवि विश्लेषण अंग स्तर माप उत्पन्न करता है जो प्लाज्मा पीके और पारंपरिक ऊतक एकाग्रता डेटा को पूरक करता है। इससे तब मदद मिलती है जब जांचकर्ताओं को प्रणालीगत एक्सपोज़र को ऊतक से जुड़े एक्सपोज़र के साथ जोड़ने की आवश्यकता होती है।

अंत में, इमेजिंग बाद के टर्मिनल अध्ययनों के डिजाइन को सूचित कर सकती है। अनुदैर्ध्य इमेजिंग उन अंगों या समय बिंदुओं की पहचान कर सकती है जो अधिक विस्तृत पूर्व विवो लक्षण वर्णन की गारंटी देते हैं, इसलिए टर्मिनल नमूनाकरण पूर्वनिर्धारित मान्यताओं के बजाय विशिष्ट जैविक प्रश्नों के आसपास बनाया जा सकता है।

ये उपयोग वेबिनार में वर्णित प्रीक्लिनिकल विकास में आणविक इमेजिंग की व्यापक भूमिका से मेल खाते हैं, जहां इमेजिंग में जैव वितरण, फार्माकोकाइनेटिक्स, लक्ष्य जुड़ाव, फार्माकोडायनामिक्स, प्रभावकारिता मूल्यांकन और अनुवादात्मक खुराक मूल्यांकन शामिल है।

टर्मिनल बायोडिस्ट्रीब्यूशन विश्लेषण के लिए आणविक इमेजिंग एक सार्वभौमिक प्रतिस्थापन नहीं है।

छवि व्युत्पन्न माप एक परिभाषित इमेजिंग वॉल्यूम के भीतर गतिविधि का प्रतिनिधित्व करते हैं, और वे इमेजिंग प्रणाली के स्थानिक संकल्प और मात्रात्मक सीमाओं को वहन करते हैं। इमेजिंग में लेबल की गई सामग्री के बाह्यकोशिकीय, सेलुलर, या उपकोशिकीय स्थानीयकरण को अलग करने की सीमित क्षमता भी होती है।

पूर्व विवो विश्लेषण प्रत्यक्ष ऊतक माप प्रदान करता है और इसे हिस्टोपैथोलॉजी, ऑटोरैडियोग्राफी, बायोएनालिसिस, या अन्य ऊतक स्तर के परीक्षण के साथ जोड़ा जा सकता है। जब निश्चित ऊतक सांद्रता या यंत्रवत लक्षण वर्णन की आवश्यकता होती है तो ये विधियाँ आवश्यक रहती हैं।

व्यवहार में दोनों का प्रयोग क्रमानुसार अथवा एक साथ किया जाता है। अनुदैर्ध्य आणविक इमेजिंग पूरे शरीर के वितरण की विशेषता बताती है और महत्वपूर्ण अंगों और समय बिंदुओं को चिह्नित करती है; एक लक्षित टर्मिनल समूह तब प्रत्यक्ष ऊतक माप और गहन यंत्रवत लक्षण वर्णन प्रदान करता है।

इस तरह का एक एकीकृत डिज़ाइन पूर्व विवो तरीकों की विश्लेषणात्मक शक्तियों को संरक्षित करते हुए प्रत्येक जानवर से अधिक जानकारी निकालता है।

रेडियोन्यूक्लाइड चयन को जैविक प्रश्न का पालन करना चाहिए, न कि केवल इमेजिंग पद्धति का।

अल्पावधि -जीवित पीईटी रेडियोन्यूक्लाइड जैसे¹⁸एफ तेजी से फार्माकोकाइनेटिक या रिसेप्टर बाइंडिंग प्रक्रियाओं के लिए उपयुक्त है। लंबे समय तक जीवित रहने वाले पीईटी रेडियोन्यूक्लाइड जैसे⁸⁹Zr जैविक उपचारों को धीरे-धीरे वितरित करने के लिए उपयोगी हो सकता है, जबकि SPECT रेडियोन्यूक्लाइड जैसे¹²⁵मैं उचित रूप से लेबल किए गए यौगिकों के लिए विस्तारित अवलोकन विंडो प्रदान करता हूं।

वेबिनार में वर्णित प्लेटफ़ॉर्म ऊपर सूचीबद्ध पूर्ण PET और SPECT पैनल को कवर करता है। प्रस्तुति में इस बात पर भी जोर दिया गया है कि आइसोटोप का चयन उसी चर्चा से संबंधित है जिसमें यौगिक की विशेषताएं और इच्छित अनुप्रयोग शामिल हैं।

एनएचपी अध्ययनों के लिए, अतिरिक्त विचारों में लेबलिंग स्थिरता, मूल अणु की जैविक गतिविधि का संरक्षण, विशिष्ट गतिविधि, रेडियोकेमिकल शुद्धता, अपेक्षित ऊतक कैनेटीक्स, विकिरण जोखिम, इमेजिंग संवेदनशीलता और बार-बार एनेस्थीसिया और इमेजिंग की व्यवहार्यता शामिल है।

मात्रात्मक आणविक इमेजिंग प्रीक्लिनिकल एक्सपोज़र को ट्रांसलेशनल निर्णय लेने से जोड़ती है।

वेबिनार संपूर्ण {{0}शरीर जैव-वितरण इमेजिंग को लक्ष्य-ऊतक एक्सपोज़र मूल्यांकन, पीके मॉडलिंग, एलोमेट्रिक विचार, और मानव खुराक चयन में प्रथम-{2}} के लिए जानकारी के स्रोत के रूप में प्रस्तुत करता है।

इन अनुप्रयोगों को एक एकीकृत ट्रांसलेशनल डेटासेट के हिस्से के रूप में मानें, न कि नैदानिक ​​​​खुराक के स्टैंडअलोन निर्धारक के रूप में। छवि से प्राप्त एक्सपोज़र जानकारी पारंपरिक पीके, फार्माकोलॉजी, लक्ष्य सहभागिता, सुरक्षा और अन्य गैर-नैदानिक ​​​​साक्ष्यों के साथ-साथ सबसे अधिक जानकारीपूर्ण है।

ट्रांसलेशनल वैल्यू एक्सपोज़र के तीन आयामों को जोड़ने के लिए नीचे आती है: रक्त में मापा गया प्रणालीगत एक्सपोज़र, ऊतकों में देखा गया स्थानिक एक्सपोज़र, और ऊतक से जुड़े सिग्नल में अस्थायी परिवर्तन।

प्रिसिस बायोटेक्नोलॉजीज में एक शामिल हैजैव वितरण इमेजिंग सेवाअपने एनएचपी ट्रांसलेशनल रिसर्च प्लेटफॉर्म में, जहां यह जैव वितरण, सीएनएस एक्सपोज़र, लक्ष्य जुड़ाव, रोग प्रगति और फार्माकोडायनामिक मूल्यांकन में अध्ययन का समर्थन करता है।

यह प्लेटफ़ॉर्म रेडियोलेबलिंग क्षमताओं को बड़े जानवर PET/CT और SPECT/CT इमेजिंग के साथ जोड़ता है। वेबिनार सामग्री का वर्णन हैपीईटी/स्पेक्ट ट्रेसर उत्पादनऔर बड़े जानवरों की मल्टीमॉडल इमेजिंग क्षमताओं के साथ-साथ छोटे अणुओं, पेप्टाइड्स, प्रोटीन, मैक्रोमोलेक्यूल्स, नैनोमटेरियल्स और एंटीबॉडी के लिए लेबलिंग।

एनएचपी अध्ययनों के भीतर, आणविक इमेजिंग को पारंपरिक फार्माकोलॉजी और पीके/पीडी मूल्यांकन के साथ एकीकृत किया जा सकता है, जिससे प्रत्येक अनुदैर्ध्य अवलोकन को टर्मिनल ऊतक संग्रह पर निर्भर किए बिना पूरक स्थानिक जानकारी जोड़ी जा सकती है।

व्यापक प्रिसिस इमेजिंग प्लेटफॉर्म में एमआरआई, सीटी, डीएसए, और अन्य नैदानिक ​​​​समतुल्य इमेजिंग तौर-तरीके शामिल हैं, जो कई चिकित्सीय क्षेत्रों में अनुदैर्ध्य मूल्यांकन का समर्थन करते हैं।

पूरे {{0}शरीर की आणविक इमेजिंग गैर-मानव प्राइमेट्स में दवा जैव वितरण पर एक मात्रात्मक, अनुदैर्ध्य रीडिंग देती है।¹²⁵मैं मामले मेंप्रिसिसएनाटॉमी से परेवेबिनारदिखाता है कि कैसे सीरियल SPECT इमेजिंग पूरे शरीर में रेडियोलेबल दवा वितरण का अनुसरण करती है और समान जानवरों से अंग स्तर की जानकारी उत्पन्न करती है।

यह पारंपरिक पूर्व विवो विश्लेषण की आवश्यकता को दूर नहीं करता है। यह स्थानिक और लौकिक डेटा की एक पूरक परत जोड़ता है जो यह मजबूत करता है कि जैव वितरण अध्ययन की व्याख्या और डिजाइन कैसे की जाती है।

ट्रांसलेशनल दवा विकास के लिए, प्रणालीगत पीके, ऊतक विश्लेषण और फार्माकोडायनामिक समापन बिंदुओं के साथ अनुदैर्ध्य इमेजिंग का संयोजन प्रशासन से लक्ष्य ऊतक तक दवा के जोखिम का अधिक एकीकृत दृश्य देता है।

प्रिसिस बायोटेक से संपर्क करें