एडीसी की जटिल और विविध संरचना के साथ-साथ जैविक नमूनों में जारी छोटे -अणु दवाओं की कम सांद्रता के कारण,फार्माकोकाइनेटिक्स (पीके)मूल्यांकन कई चुनौतियाँ प्रस्तुत करता है। ये चुनौतियाँ मुख्य रूप से पीके विशेषताओं, पीके -पीडी सहसंबंधों, लक्ष्य विश्लेषण, बायोएनालिटिकल पद्धतियों और डेटा व्याख्या में निहित हैं।
एडीसी के लिए पीके अध्ययन डिजाइन और प्रजाति चयन
एडीसी की विशिष्टता को देखते हुए, प्रासंगिक पशु प्रजातियों में एकल {{0}खुराक और एकाधिक -खुराक पीके अध्ययन आयोजित करने की सिफारिश की जाती है। यदि कृंतकों में औषधीय प्रासंगिकता की कमी है या केवल गैर {{3} कृंतक प्रजातियां प्रासंगिक हैं, तो पीके अध्ययन गैर {{4} कृंतक प्रजातियों तक सीमित हो सकता है। अंतर-प्रजाति पीके अंतर विष विज्ञान अध्ययनों में खुराक-प्रतिक्रिया पूर्वानुमानों को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित कर सकता है, और प्रत्येक एडीसी के पीके मूल्यांकन को उसकी विशेषताओं के आधार पर केस-दर-केस दृष्टिकोण का पालन करना चाहिए। अध्ययन के दौरान प्रशासन फॉर्मूलेशन एकाग्रता की पुष्टि के साथ, एडीसी फॉर्मूलेशन, एकाग्रता और प्रशासन विधि को विष विज्ञान या नैदानिक परीक्षणों में उपयोग किए जाने वाले लोगों के साथ जितना संभव हो सके संरेखित किया जाना चाहिए।
प्रमुख एडीसी पीके विश्लेषण और पैरामीटर
एडीसी पीके प्रोफाइलिंग के लिए सामान्य विश्लेषणों में शामिल हैं:
- बरकरार एडीसी और/या कुल एंटीबॉडी(संयुग्मित और असंयुग्मित दोनों)।
- निःशुल्क छोटी -अणु औषधिऔर/या नग्न एंटीबॉडी (यदि एडीसी लक्ष्य के लिए एंटीबॉडी बाइंडिंग के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, तो यह पता लगाना भी महत्वपूर्ण हो जाता है)।
एडीसी के लिए कोर पीके अध्ययन एडीसी की स्थिरता, प्लाज्मा एकाग्रता -समय वक्र, का आकलन करते हैं।अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन (एडीएमई). नए छोटे अणुओं के लिए, सिस्टम एक्सपोज़र, प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग और उत्सर्जन विशेषताओं को मापने के लिए विवो और इन विट्रो पद्धतियों को एकीकृत करने की सलाह दी जाती है। ट्यूमर और सामान्य ऊतकों में वितरण का भी अध्ययन किया जाना चाहिए, और सिस्टम एक्सपोज़र, मेटाबोलाइट प्रोफाइलिंग और निकासी मार्गों सहित छोटे अणु दवा मेटाबोलाइट्स के व्यापक मूल्यांकन की आवश्यकता हो सकती है।
एडीसी चयापचय और उत्सर्जन तंत्र
एडीसी के लिए प्राथमिक उन्मूलन तंत्र में दो रास्ते शामिल हैं:
- decoupling- लिंकर क्लीवेज एंटीबॉडी ढांचे को बनाए रखते हुए छोटी -अणु दवा जारी करता है।
- सड़न- पेप्टाइड्स/अमीनो एसिड में एंटीबॉडी का क्षरण और मुक्त या जुड़े छोटे -अणु विषाक्त पदार्थों का निकलना।
विवो में एडीसी एकाग्रता में कमी मुख्य रूप से एंजाइमेटिक गिरावट और छोटे -अणु दवाओं के पृथक्करण के माध्यम से होती है। कुल एंटीबॉडी और एडीसी के बीच अलग-अलग निकासी दरें एडीसी की विवो स्थिरता को दर्शाती हैं और अप्रत्यक्ष रूप से लिंकर स्थिरता और पेलोड रिलीज दरों में अंतर्दृष्टि प्रदान करती हैं। इसके अतिरिक्त, एडीसी पीके अध्ययन को एंटी-एडीसी एंटीबॉडी (एटीए) प्रतिक्रियाओं की निगरानी के लिए इम्यूनोजेनेसिटी आकलन से लाभ होता है, जो एडीसी क्लीयरेंस में योगदान देता है और चिकित्सीय प्रभावकारिता और सुरक्षा को प्रभावित कर सकता है।
एडीसी वितरण और नैदानिक प्रासंगिकता
विवो में एडीसी वितरण आमतौर पर असंयुग्मित एंटीबॉडी के समान होता है, क्योंकि एंटीबॉडी बड़े पैमाने पर एडीसी की संरचना निर्धारित करते हैं। शुरुआत में रक्तप्रवाह तक ही सीमित, एडीसी सीमित ऊतक प्रवेश प्रदर्शित करते हैं लेकिन उच्च {{1}रक्त{2}प्रवाह वाले अंगों (जैसे, यकृत, गुर्दे) में जमा हो जाते हैं। एडीसी का जैववितरण लक्ष्य प्रतिजन अभिव्यक्ति और सेलुलर आंतरिककरण दर पर निर्भर करता है। एडीसी दवाएं साइटोटॉक्सिक पेलोड के बाद के रिलीज के कारण संभावित फार्माकोलॉजिकल या टॉक्सिकोलॉजिकल प्रभावों के लिए लक्ष्य और गैर-लक्ष्य ऊतकों में जमा हो सकती हैं।
एडीसी जैव वितरण को समझना इसके फार्माकोलॉजी और टॉक्सिकोलॉजी प्रोफाइल को सहसंबंधित करने, अनुकूलित एडीसी डिजाइन का समर्थन करने और नैदानिक सुरक्षा आकलन का मार्गदर्शन करने के लिए आवश्यक है।
एडीसी पीके अनुसंधान में संयुक्त दृष्टिकोण
एडीसी पीके की जटिलता के लिए इन विवो, इन विट्रो का उपयोग करके एक संयुक्त दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है।जानवर, और मानव अध्ययन। एकीकृत दृष्टिकोण{{1}जैसे कि प्रजातियों और लक्ष्य में स्थिरता अध्ययन{{2}सेल लाइनों को व्यक्त करना{{3}एडीसी चयापचय को स्पष्ट करना, मेटाबोलाइट की पहचान में सहायता करना और प्रीक्लिनिकल प्रासंगिकता स्थापित करना। उदाहरण के लिए, टी-डीएम1 विकास में, चूहों में एडीसी और डीएम1 चयापचय अध्ययन ने मानव परीक्षणों के लिए मूलभूत डेटा प्रदान किया और जब एडीसी को सीवाईपी3ए4/5 अवरोधकों के साथ प्रशासित किया जाता है, तो ड्रग इंटरैक्शन (डीडीआई) की निगरानी के महत्व पर जोर दिया गया।
