केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) दवाओं के लिए फार्माकोकाइनेटिक (पीके) संबंधी विचार

हाल के वर्षों में, अल्जाइमर रोग, अवसाद, सिज़ोफ्रेनिया और पार्किंसंस रोग जैसे तंत्रिका संबंधी विकारों के बढ़ते प्रसार के साथ, सीएनएस दवाओं के विकास ने महत्वपूर्ण ध्यान आकर्षित किया है। हालाँकि, अस्पष्ट रोग तंत्र और रक्त मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) जैसी चुनौतियों के कारण, सीएनएस दवा विकास की सफलता दर कम बनी हुई है। यह लेख फार्माकोकाइनेटिक (पीके) परिप्रेक्ष्य से सीएनएस दवाओं के लिए प्रासंगिक सैद्धांतिक ज्ञान और अनुसंधान पद्धतियों का अवलोकन प्रदान करेगा।

जैसा कि नीचे दिखाया गया है, बीबीबी कसकर पैक किए गए मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं और न्यूरोग्लिअल कोशिकाओं से बना है, जो लगभग पूरी तरह से यौगिकों को पैरासेल्यूलर पथ या एंडोसाइटोसिस के माध्यम से पार करने से रोकता है। बीबीबी पी-ग्लाइकोप्रोटीन (पी-जीपी) और स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) जैसे प्रवाह ट्रांसपोर्टरों को भी व्यक्त करता है, जो अधिकांश सब्सट्रेट्स को वापस रक्तप्रवाह में पंप करते हैं। इसलिए, अधिकांश छोटे अणु मुख्य रूप से लिपिड झिल्ली में निष्क्रिय प्रसार के माध्यम से मस्तिष्क में प्रवेश करते हैं। इसके अतिरिक्त, रक्तमस्तिष्कमेरु द्रव अवरोध (बीसीएसएफबी) एक और महत्वपूर्ण अवरोध है। रक्त में यौगिक सीधे बीसीएसएफबी को पार कर सकते हैं या, बीबीबी को पार करने के बाद, फैल सकते हैं या मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) में ले जाए जा सकते हैं। हालाँकि, बीसीएसएफबी में व्यक्त किया गया पी - जीपी यौगिकों को रक्त में वापस पंप कर सकता है, जिससे मस्तिष्क का जोखिम सीमित हो जाता है।

बीबीबी को पार करने में कठिनाई को देखते हुए, इन विट्रो या पशु अध्ययन में अनुकूल सीएनएस प्रवेश के साथ स्क्रीनिंग यौगिकों महत्वपूर्ण हो जाता है। मूल्यांकन मानदंड के रूप में काम करने के लिए उपयुक्त मापदंडों का चयन करना महत्वपूर्ण है। आम तौर पर उपयोग किए जाने वाले मापदंडों में मस्तिष्क में अनबाउंड दवा एकाग्रता (सीबीयू), मस्तिष्क में प्लाज्मा अनबाउंड दवा अनुपात (केपीयूयू या सीबीयू/सीपीयू), मस्तिष्क में प्लाज्मा में कुल दवा एकाग्रता अनुपात (बी/पी अनुपात), अनबाउंड दवा अंश (एफयू), बीबीबी पारगम्यता (पैप), और इफ्लक्स अनुपात (ईआर) शामिल हैं।

मुफ़्त दवा परिकल्पना के आधार पर, मस्तिष्क में अनबाउंड दवा एकाग्रता प्रभावी दवा एकाग्रता को सबसे अच्छी तरह दर्शाती है। हालाँकि, व्यावहारिक परिस्थितियों में मस्तिष्क कोशिकाओं के भीतर दवा की अनबाउंड सांद्रता को सीधे मापना मुश्किल है। महत्वपूर्ण ट्रांसपोर्टर प्रभावों की अनुपस्थिति में, प्लाज्मा, सीएसएफ, या मस्तिष्क अंतरालीय तरल पदार्थ में अनबाउंड दवा सांद्रता को अक्सर स्थानापन्न मापदंडों के रूप में उपयोग किया जाता है।

Kpuu रक्त और मस्तिष्क के बीच यौगिकों के वितरण संतुलन को प्रतिबिंबित करने वाला एक प्रमुख पैरामीटर है, जो निष्क्रिय प्रसार और ट्रांसपोर्टर गतिविधि को एकीकृत करता है। जब Kpuu 1 के करीब पहुंचता है, तो यह वांछनीय यौगिक विशेषताओं को इंगित करता है, जैसे कि अच्छी पारगम्यता और गैर-{2}}ट्रांसपोर्टर सब्सट्रेट। इस मामले में, प्लाज्मा अनबाउंड दवा एकाग्रता एक सरोगेट संकेतक के रूप में काम कर सकती है। जब Kpuu 1 से काफी कम होता है, तो यौगिक एक ट्रांसपोर्टर सब्सट्रेट हो सकता है या उसमें खराब पारगम्यता हो सकती है, जिससे संरचनात्मक संशोधन की आवश्यकता होती है। 1 से अधिक Kpuu ट्रांसमेम्ब्रेन परिवहन प्रक्रिया में सक्रिय ट्रांसपोर्टरों की भागीदारी का संकेत दे सकता है।

हालांकि प्राप्त करना आसान है, बी/पी अनुपात किसी यौगिक के मस्तिष्क में प्रवेश की समझ को गुमराह कर सकता है। प्लाज्मा और मस्तिष्क के बीच अनबाउंड अंशों में अंतर के कारण, उच्च बी/पी अनुपात का मतलब मस्तिष्क में अनबाउंड दवा की उच्च सांद्रता नहीं है, और इसके विपरीत। बी/पी अनुपात केवल मोटे स्तरीकरण के लिए उपयोगी है, मस्तिष्क में बेहद कम कुल सांद्रता वाले यौगिकों को समाप्त करता है, लेकिन बेहतर सीएनएस यौगिकों के चयन के लिए नहीं।

प्लाज्मा और मस्तिष्क ऊतक में अनबाउंड अंश का उपयोग मानक पीके मापदंडों को अनबाउंड दवा मापदंडों में परिवर्तित करने के लिए किया जाता है। जबकि उच्च अनबाउंड अंश उच्च प्रभावी दवा सांद्रता का संकेत दे सकते हैं, बढ़े हुए प्लाज्मा अनबाउंड अंश भी उच्च चयापचय या उन्मूलन दर का कारण बन सकते हैं। इसी तरह, मस्तिष्क के ऊतकों में उच्च अनबाउंड अंश मस्तिष्क में निष्क्रिय प्रसार में बाधा उत्पन्न कर सकते हैं। इसलिए, फू आमतौर पर प्राथमिक अनुकूलन पैरामीटर के रूप में काम नहीं कर सकता है, और इसका मूल्य सीधे प्रभावकारिता से जुड़ा नहीं है।

पैप बीबीबी में एक यौगिक के निष्क्रिय प्रसार की दर का प्रतिनिधित्व करता है। हालाँकि, यह पैरामीटर अकेले मस्तिष्क प्रवेश का निर्धारण करने में निर्णायक नहीं है। यह केवल उस दर को दर्शाता है जिस पर प्लाज्मा और मस्तिष्क के बीच संतुलन हासिल किया जाता है, लेकिन मस्तिष्क में अनबाउंड दवा की उच्च पूर्ण सांद्रता का संकेत नहीं देता है। इसलिए, पप्प का उपयोग केवल बेहद खराब बीबीबी पारगम्यता वाले यौगिकों को खत्म करने के लिए किया जा सकता है।

ईआर बीबीबी प्रवेश के दौरान प्रवाह ट्रांसपोर्टर गतिविधि की ताकत को दर्शाता है। हालांकि यह सीधे तौर पर मस्तिष्क के ऊतकों में किसी यौगिक की सांद्रता को इंगित नहीं करता है, यह एक बहिष्करण मानदंड के रूप में काम कर सकता है। आदर्श रूप से, सीएनएस दवाओं को पी - जीपी या बीसीआरपी जैसे इफ्लक्स ट्रांसपोर्टरों का सब्सट्रेट नहीं होना चाहिए, क्योंकि वे लक्षित साइटों पर दवा वितरण में बाधा डालते हैं और नैदानिक ​​​​पीके परिवर्तनशीलता को बढ़ाते हैं। यह संकीर्ण चिकित्सीय खिड़कियों वाले यौगिकों के लिए विशेष रूप से समस्याग्रस्त है, जो जोखिम पैदा करता है और विकास को जटिल बनाता है।

पशु अध्ययन मस्तिष्क के ऊतकों, सीएसएफ और प्लाज्मा में इन विवो सांद्रता प्राप्त करने का सबसे प्रत्यक्ष और प्रभावी साधन है। सामान्य तौर पर, पीके स्क्रीनिंग के लिए उपयोग की जाने वाली प्रजातियों को प्रभावकारिता और विषाक्तता अध्ययन के लिए उपयोग की जाने वाली प्रजातियों के साथ संरेखित किया जाना चाहिए। प्रशासन का मार्ग विकास लक्ष्यों से निर्धारित होता है। यह प्रक्रिया पारंपरिक पीके अध्ययनों के समान है, जिसमें मस्तिष्क ऊतक या सीएसएफ के संग्रह पर अतिरिक्त ध्यान दिया जाता है। प्लाज्मा और मस्तिष्क के ऊतकों के लिए इन विट्रो निर्धारित फू मूल्यों का उपयोग करके परिणामों को ठीक किया जाना चाहिए, क्योंकि सीएसएफ में प्रोटीन की मात्रा कम होती है और इसमें सुधार की आवश्यकता नहीं होती है। AUCbu/AUCpu अनुपात Kpuu का प्रतिनिधित्व करता है, जो BBB को पार करने के लिए एक यौगिक की क्षमता का मूल्यांकन करता है। AUCcsf की AUCpu के साथ तुलना करने से BCSFB में यौगिक के वितरण का आकलन किया जाता है, जबकि AUCbu/AUCcsf तुलना इंगित करती है कि क्या CSF अनुसंधान प्रक्रिया को अनुकूलित करते हुए, मस्तिष्क के ऊतकों में अनबाउंड दवा एकाग्रता के लिए प्रॉक्सी के रूप में काम कर सकता है। मस्तिष्क पीके अध्ययन का नकारात्मक पक्ष अपेक्षाकृत उच्च पशु उपयोग और कम स्क्रीनिंग थ्रूपुट है।

अन्य दवाओं की तुलना में, ट्रांसपोर्टर अध्ययन सीएनएस दवा अनुसंधान में अधिक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं क्योंकि पी - जीपी और बीसीआरपी जैसे इफ्लक्स ट्रांसपोर्टरों की व्यापक सब्सट्रेट विशिष्टता होती है, जो मस्तिष्क में प्रवेश को महत्वपूर्ण रूप से सीमित करती है। इन विट्रो अध्ययनों में अक्सर यौगिक संख्या और स्क्रीनिंग रणनीति के आधार पर उचित कटऑफ मूल्यों के साथ, उच्च थ्रूपुट स्क्रीनिंग के लिए उच्च पी {{2} जीपी या बीसीआरपी अभिव्यक्ति (उदाहरण के लिए, एमडीसीके {{5} एमडीआर 1 या एमडीसीके - बीसीआरपी) के साथ ट्रांसफ़ेक्ट सेल लाइनों का उपयोग किया जाता है। हालाँकि, ट्रांसपोर्टरों में प्रजातियों के अंतर से इन विट्रो मानव ट्रांसपोर्टर डेटा और इन विवो पशु अध्ययनों के बीच विसंगतियां हो सकती हैं, कभी-कभी नॉकआउट पशु मॉडल (उदाहरण के लिए, एमडीआर 1 ए / 1 बी या बीसीआरपी केओ चूहों) के उपयोग की आवश्यकता होती है, हालांकि यह दृष्टिकोण महंगा है और मानव ट्रांसपोर्टर गतिविधि का कम पूर्वानुमान है।

बीबीबी पारगम्यता का अध्ययन करने के लिए स्वर्ण मानक स्वस्थानी मस्तिष्क छिड़काव है, लेकिन तकनीकी आवश्यकताओं और कम स्क्रीनिंग थ्रूपुट के कारण, यौगिक स्क्रीनिंग के लिए इस विधि का उपयोग शायद ही कभी किया जाता है। आम तौर पर उपयोग की जाने वाली विधियों में इन विट्रो परख जैसे PAMPA {{1}BBB या एकल परत सेल परिवहन अध्ययन शामिल हैं, जो पारंपरिक अवशोषण पारगम्यता अध्ययन से मिलते जुलते हैं लेकिन BBB विशेषताओं को अधिक प्रतिबिंबित करते हैं। शुरुआती चरण के अध्ययन बीबीबी पारगम्यता की भविष्यवाणी करने, यौगिक अनुकूलन में सहायता करने के लिए भौतिक रासायनिक गुणों के आधार पर कम्प्यूटेशनल मॉडल का भी उपयोग कर सकते हैं।

प्रोटीन बाइंडिंग का निर्धारण करने के लिए सबसे आम तरीका प्लाज्मा और मस्तिष्क ऊतक होमोजेनेट्स का संतुलन डायलिसिस है। मजबूत गैर-विशिष्ट बंधन वाले यौगिकों के लिए, वास्तविक संतुलन प्राप्त करने और पूर्वाग्रह से बचने के लिए प्रयोग के संतुलन समय को समायोजित करना आवश्यक है। वैकल्पिक तरीकों में ट्रांसिल और प्रगतिशील संतुलन डायलिसिस शामिल हैं। अध्ययनों से पता चला है कि मस्तिष्क ऊतक बंधन प्रजातियों या मस्तिष्क क्षेत्रों से स्वतंत्र है, जिसका अर्थ है कि मानव मस्तिष्क ऊतक बंधन डेटा को एकल प्रजाति डेटा से निकाला जा सकता है। विशिष्ट आवश्यकताओं के आधार पर अन्य विधियाँ जैसे अल्ट्रासेंट्रीफ्यूजेशन, माइक्रोडायलिसिस और मस्तिष्क ऊतक स्लाइस विधियाँ भी उपलब्ध हैं।

सीएनएस दवाओं के मस्तिष्क के संपर्क को प्रभावित करने वाले कारकों को समझना और उचित अनुसंधान पद्धतियों को लागू करना उनके विकास के लिए महत्वपूर्ण है। स्क्रीनिंग और अनुकूलन के लिए प्रमुख मापदंडों की पहचान करने से मस्तिष्क के जोखिम को बढ़ाने, इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर सब्सट्रेट्स से बचने और प्रणालीगत निकासी को कम करने में मदद मिल सकती है, जिससे यह सुनिश्चित हो सके कि चिकित्सीय प्रभाव डालने के लिए पर्याप्त दवा लक्ष्य स्थलों तक पहुंचे। हालाँकि, सीएनएस दवा पीके का नैदानिक ​​​​अनुवाद चुनौतीपूर्ण बना हुआ है, और भविष्य की प्रगति सीएनएस दवा के विकास में सहायता के लिए बीबीबी ट्रांसपोर्टरों और शारीरिक संरचनाओं पर आधारित अधिक यंत्रवत मॉडल पर निर्भर हो सकती है।

प्रिसिस बायोटेक से संपर्क करें