1. गैरनैदानिक अध्ययन में क्या शामिल है?
उत्तर:गैर-नैदानिक प्रयोगों में फार्माकोलॉजी अध्ययन, सामान्य विषाक्तता परीक्षण, टॉक्सिकोकाइनेटिक्स और गैर-क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स प्रयोग, प्रजनन विषाक्तता परीक्षण, जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षण, कैंसरजन्यता, और अन्य परीक्षण (फोटोटॉक्सिसिटी, निर्भरता, इम्यूनोटॉक्सिसिटी) आदि शामिल हैं। संयोजन चिकित्सा के मामलों में, संयोजन चिकित्सा के गैर-नैदानिक सुरक्षा अध्ययन भी आयोजित किए जा सकते हैं। कुछ उच्च अनुपात के लिए (कुल प्रणालीगत जोखिम का 10% से अधिक और जानवरों के अध्ययन में जोखिम का स्तर मानव जोखिम से कम है), मेटाबोलाइट्स के गैर-नैदानिक सुरक्षा अध्ययन करने की आवश्यकता हो सकती है।
2. गैरनैदानिक सुरक्षा मूल्यांकन का उद्देश्य क्या है?
उत्तर:गैर-नैदानिक सुरक्षा मूल्यांकन के उद्देश्य में आम तौर पर लक्ष्य अंगों, खुराक निर्भरता, जोखिम संबंध और संभावित उत्क्रमणीयता से संबंधित विषाक्तता प्रतिक्रिया विशेषताओं को स्पष्ट करना शामिल है। इस जानकारी का उपयोग मानव नैदानिक परीक्षणों के लिए सुरक्षित शुरुआती खुराक और खुराक सीमा का अनुमान लगाने के लिए किया जा सकता है (जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, एमआरएसडी की गणना के लिए विष विज्ञान प्रयोगों में एनओएईएल प्राप्त करने की आवश्यकता है, अधिकतम अनुशंसित शुरुआती खुराक), और संभावित प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के लिए नैदानिक निगरानी संकेतक निर्धारित करने के लिए।
3. प्रथम{{1}मानव परीक्षण के लिए कौन से गैर-नैदानिक अध्ययन आवश्यक हैं?
उत्तर:इस प्रश्न के लिए सबसे पहले दवा के प्रकार को स्पष्ट करना आवश्यक है। ICH M3 (R2) दवा विकास में सामान्य स्थितियों पर लागू होता है और सामान्य मार्गदर्शन सिद्धांत प्रदान करता है। जीवविज्ञान के लिए, गैर-नैदानिक अध्ययन ICH S6 की आवश्यकताओं के अनुसार आयोजित किया जाना चाहिए।
⑴फार्माकोकाइनेटिक्स:आईएनडी प्रस्तुत करने से पहले, विभिन्न प्रजातियों में जांच उत्पाद के चयापचय और मनुष्यों में इन विट्रो चयापचय डेटा, साथ ही प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग दर पर डेटा पर्याप्त है। अवशोषण, वितरण, विवो चयापचय और उत्सर्जन पर जानकारी बड़े पैमाने पर नैदानिक परीक्षणों (आमतौर पर चरण 3) से पहले पूरी की जानी चाहिए। पीके अवशोषण प्रयोग आमतौर पर विभिन्न प्रजातियों में दवा की पीके विशेषताओं को बेहतर ढंग से समझने के लिए आईएनडी सबमिशन और पीसीसी निर्धारण से पहले कई प्रजातियों में आयोजित किए जाते हैं, हालांकि यहां इसकी आवश्यकता नहीं है, जो थोड़ा अजीब है।
⑵सुरक्षा औषध विज्ञान:हृदय, केंद्रीय तंत्रिका और श्वसन प्रणालियों पर प्रभावों का मूल्यांकन आईएनडी प्रस्तुत करने से पहले पूरा किया जाना चाहिए, जो सुरक्षा फार्माकोलॉजी मानक परीक्षणों का एक संयोजन है। यदि आवश्यक हो तो नैदानिक परीक्षणों के दौरान पूरक सुरक्षा फार्माकोलॉजी प्रयोग आयोजित किए जा सकते हैं।
⑶दोहराएँ खुराक विषाक्तता:आम तौर पर, आईएनडी की प्रारंभिक खुराक योजना के आधार पर एक अल्पकालिक दीर्घकालिक विषाक्तता परीक्षण की व्यवस्था की जाती है। यदि खुराक की अवधि को बाद में बढ़ाने की आवश्यकता है, तो इसका समर्थन करने के लिए दीर्घकालिक विषाक्तता परीक्षण की आवश्यकता होती है।
⑷जीनोटॉक्सिसिटी:अपेक्षाकृत कम लागत के साथ, जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षण संयोजन आईएनडी जमा करने से पहले पूरा किया जा सकता है।
⑸कैंसरजन्यता:दवा की मंजूरी से पहले कैंसरजन्यता परीक्षण पूरा किया जाना चाहिए।
⑹जनन विषाक्तता:प्रजनन प्रणाली के अवलोकन और मूल्यांकन को प्रारंभिक रूप से प्रजनन विषाक्तता का आकलन करने के लिए आईएनडी जमा करने से पहले दोहराए खुराक विषाक्तता परीक्षणों में शामिल किया जाना चाहिए, नैदानिक परीक्षणों में सख्त गर्भनिरोधक पर्याप्त होने के साथ। चरण I/II प्रजनन विषाक्तता अध्ययन बड़े पैमाने पर नैदानिक परीक्षणों से पहले पूरा किया जाना चाहिए, और चरण III प्रजनन विषाक्तता अध्ययन अनुमोदन से पहले पूरा किया जाना चाहिए।
⑺फोटोटॉक्सिसिटी:फोटोटॉक्सिसिटी मूल्यांकन आईएनडी प्रस्तुत करने से पहले पूरा किया जाना चाहिए। यदि मोलर अवशोषकता 1000 M-1cm-1 से अधिक है, तो फोटोटॉक्सिसिटी का खतरा माना जाता है, और बड़े पैमाने पर नैदानिक परीक्षणों से पहले फोटोटॉक्सिसिटी परीक्षण आयोजित किया जाना चाहिए।
4. विष विज्ञान परीक्षणों में खुराक कैसे निर्धारित की जानी चाहिए? उच्चतम खुराक का चयन कैसे किया जाना चाहिए?
उत्तर:"ड्रग बार-बार खुराक विषाक्तता परीक्षण के लिए तकनीकी मार्गदर्शन सिद्धांतों" का संदर्भ देते हुए, "सिद्धांत रूप में, उच्च खुराक को जानवरों में स्पष्ट विषाक्त प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करना चाहिए, कम खुराक जानवरों या नैदानिक उपयोग में प्रभावी खुराक के बराबर या उससे अधिक होनी चाहिए, और विषाक्तता के खुराक प्रतिक्रिया संबंध की जांच करने के लिए विषाक्त तंत्र और विशेषताओं के आधार पर उच्च खुराक और कम खुराक के बीच मध्य खुराक निर्धारित की जानी चाहिए।"
व्यवहार में, विष विज्ञान परीक्षणों की महंगी लागत को ध्यान में रखते हुए, कुछ गैर-मानव प्राइमेट्स के साथ खुराक सीमा खोजने का परीक्षण (डीआरएफ) करना सबसे अधिक लागत-प्रभावी और श्रम-बचत विधि है। प्रारंभिक पीसीसी निर्धारण और औषधीय अध्ययनों के दौरान किए गए प्रारंभिक सुरक्षा अध्ययनों के आधार पर डीआरएफ परीक्षणों की खुराक भी निर्धारित की जानी चाहिए। कई संस्थान अब डीआरएफ परीक्षणों के साथ-साथ तीव्र विषाक्तता परीक्षण भी करते हैं, जो गैर-जीएलपी परीक्षण हैं, जैसा कि एम3 (आर2) में बताया गया है, जानवरों के उपयोग को कम करने के लिए 3आर सिद्धांत का पालन करते हुए।
कम, मध्यम और उच्च खुराक वाले समूहों के लिए, आम तौर पर 2{2}}3 बार के अंतर का उपयोग किया जाता है। औपचारिक विष विज्ञान परीक्षणों में, आदर्श स्थिति यह है कि उच्च खुराक वाला समूह स्पष्ट विषाक्तता प्रदर्शित कर सकता है, और कम या मध्यम खुराक वाले समूहों का उपयोग NOAEL के रूप में किया जा सकता है।
इसके अलावा, उच्चतम खुराक के चयन के लिए, एम3 (आर2) मानक उत्तर भी प्रदान करता है। सरल शब्दों में, विष विज्ञान में उच्चतम खुराक या तो अधिकतम सहनशील खुराक (एमटीडी) या अधिकतम व्यवहार्य खुराक (एमएफडी, जिसे अधिकतम खुराक के रूप में समझा जा सकता है जिसे जानवर उत्पाद और पशु विशेषताओं के आधार पर सहन कर सकते हैं) होना चाहिए, या इसे एक्सपोज़र संतृप्ति प्राप्त करनी चाहिए, या एक्सपोज़र स्तर पर्याप्त रूप से उच्च होना चाहिए (इच्छित नैदानिक खुराक से 50 गुना तक पहुंचना)। सामान्य तौर पर, 1000 मिलीग्राम/किग्रा/दिन को तब तक पर्याप्त माना जाता है जब तक कि इच्छित नैदानिक खुराक 1 ग्राम/दिन तक नहीं पहुंच जाती है, और 1000 मिलीग्राम/किग्रा का एक्सपोज़र स्तर नैदानिक एक्सपोज़र स्तर के 10 गुना तक नहीं पहुंच जाता है, ऐसी स्थिति में आपको खुराक को नैदानिक एक्सपोज़र स्तर के 10 गुना या 2000 मिलीग्राम/किग्रा/दिन या एमएफडी तक बढ़ाने की आवश्यकता होती है।
5. गैरनैदानिक सुरक्षा अनुसंधान में किन अध्ययनों में जीएलपी का पालन करना आवश्यक है, और किनको नहीं?
उत्तर:फार्माकोलॉजिकल और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों को जीएलपी का पालन करने की आवश्यकता नहीं है, जबकि सुरक्षा फार्माकोलॉजी, जीनोटॉक्सिसिटी, प्रजनन विषाक्तता और बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययनों को जीएलपी का पालन करने की आवश्यकता है।
6. नॉनक्लिनिकल रिपीट डोज़ विषाक्तता अध्ययन की अवधि कितनी है?
उत्तर:क्लिनिकल परीक्षण संचालन और बाजार अनुमोदन का समर्थन करने के लिए अवधि की आवश्यकताएं अलग-अलग हैं और क्लिनिकल परीक्षण की खुराक अवधि के लिए विशिष्ट होने की आवश्यकता है। उदाहरण के लिए, मल्टीपल स्केलेरोसिस वाले रोगियों के लिए, न्यूनतम नियोजित नैदानिक परीक्षण अवधि दो वर्ष है। इसलिए, नैदानिक परीक्षणों में मल्टीपल स्केलेरोसिस रोगियों को नामांकित करते समय, 6{4}माह का कृंतक और 9{6}}माह का गैर-कृंतक क्रोनिक विषाक्तता अध्ययन आवश्यक है, जो बाजार अनुमोदन का समर्थन करने के लिए पर्याप्त है। गैर-ऑन्कोलॉजी दवाओं के लिए, 4-सप्ताह का दीर्घकालिक विषाक्तता अध्ययन आम तौर पर प्रथम-मानव नैदानिक परीक्षणों के लिए 4 सप्ताह से अधिक की खुराक अवधि का समर्थन करने के लिए उपयोग किया जाता है।
7. गैर-नैदानिक सुरक्षा मूल्यांकन के लिए प्रायोगिक जानवरों का चयन कैसे करें?
उत्तर:आम तौर पर, दो प्रकार के जानवरों का उपयोग किया जाता है, चूहों के साथ कृंतक पसंदीदा विकल्प होते हैं, और बीगल कुत्तों के साथ गैर कृंतक पसंदीदा विकल्प होते हैं। निःसंदेह, विशिष्ट उत्पाद-विशिष्ट विश्लेषण सिद्धांतों का भी पालन किया जाना चाहिए। छोटे अणुओं के लिए, प्रजातियों के चयन में मुख्य रूप से उन जानवरों में जांच उत्पाद की चयापचय विशेषताओं पर विचार किया जाना चाहिए जो मनुष्यों के समान हैं। "सीडी-1 चूहों, एसडी चूहों, बीगल कुत्तों, साइनोमोलगस बंदरों और मानव लीवर माइक्रोसोम्स में जांच उत्पादों के मेटाबोलाइट्स के विश्लेषण और पहचान परीक्षण" का संदर्भ दिया जा सकता है, जिसमें मनुष्यों के समान चयापचय विशेषताओं वाली प्रजातियों का चयन किया जाता है, अर्थात, मनुष्यों के समान मात्रा और प्रकार के मेटाबोलाइट्स वाली प्रजातियां। इसके अतिरिक्त, चयनित प्रजातियाँ जांच उत्पाद के प्रति संवेदनशील होनी चाहिए। पिछले अनुभव के आधार पर, एक छोटे अणु वाली दवा के लिए, बीगल कुत्तों में इसकी चयापचय विशेषताएं मनुष्यों के समान हो सकती हैं लेकिन कम जोखिम के साथ।
