नवीन दवा विकास में दवा सुरक्षा सुनिश्चित करना एक केंद्रीय आवश्यकता है, और इम्यूनोटॉक्सिसिटी नियामकों और डेवलपर्स दोनों के लिए एक महत्वपूर्ण फोकस बन गया है। इम्यूनोटॉक्सिसिटी प्रतिरक्षा प्रणाली पर दवा के अनपेक्षित प्रभाव को संदर्भित करती है, जिससे इम्यूनोसप्रेशन, असामान्य प्रतिरक्षा सक्रियण, अतिसंवेदनशीलता, साइटोकिन रिलीज या विकासात्मक प्रतिरक्षा प्रभाव हो सकता है। गैर-नैदानिक इम्यूनोटॉक्सिसिटी मूल्यांकन को साक्ष्य के भार (डब्ल्यूओई) दृष्टिकोण का उपयोग करके जोखिम-आधारित, मामले-दर-मामले रणनीति का पालन करना चाहिए। इसका मतलब है दवा से संबंधित गुण, कार्रवाई का तंत्र, प्रतिरक्षा ऊतकों में लक्ष्य अभिव्यक्ति, समान उत्पादों से मौजूदा डेटा, इन विट्रो या पूर्व विवो निष्कर्ष, नियमित विष विज्ञान परिणाम, एडीएमई और एक्सपोजर जानकारी, नैदानिक संदर्भ, रोगी आबादी, खुराक आहार, और किसी भी प्रारंभिक नैदानिक प्रतिरक्षा संबंधित संकेतों को एकीकृत करना। नियामक प्रस्तुतियों का समर्थन करने के उद्देश्य से महत्वपूर्ण सुरक्षा अध्ययन डेटा विश्वसनीयता और ट्रैसेबिलिटी सुनिश्चित करने के लिए जीएलपी शर्तों के तहत आयोजित किए जाने चाहिए।
इम्यूनोटॉक्सिसिटी मूल्यांकन का एक प्रमुख क्षेत्र इम्यूनोसप्रेशन है, जो तब होता है जब कोई दवा प्रतिरक्षा कार्य को कम कर देती है या प्रतिरक्षा निगरानी में हस्तक्षेप करती है। इसका परिणाम प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर प्रत्यक्ष प्रभाव, टीसीआर, बीसीआर, या साइटोकिन सिग्नलिंग जैसे महत्वपूर्ण सिग्नलिंग मार्गों का अवरोध, या इम्यूनोरेगुलेटरी तंत्र पर अप्रत्यक्ष प्रभाव हो सकता है। नियमित विष विज्ञान अध्ययन प्रारंभिक चेतावनी संकेत प्रदान कर सकता है, जिसमें थाइमस, प्लीहा, लिम्फ नोड्स, अस्थि मज्जा, प्रतिरक्षा अंग हिस्टोपैथोलॉजी, लिम्फोसाइट गिनती, ल्यूकोसाइट अंतर और सीरम ग्लोब्युलिन स्तर में परिवर्तन शामिल हैं। जब ये निष्कर्ष संभावित इम्यूनोसप्रेशन का सुझाव देते हैं, तो अतिरिक्त कार्यात्मक परीक्षणों की आवश्यकता हो सकती है, जैसे कि टी {{3} }सेल - आश्रित एंटीबॉडी प्रतिक्रिया (टीडीएआर), प्राकृतिक किलर सेल गतिविधि परख, मैक्रोफेज फागोसाइटोसिस परख, और फ्लो साइटोमेट्री द्वारा लिम्फोसाइट सबसेट विश्लेषण। गंभीर या व्यापक प्रतिरक्षादमन भी ट्यूमर प्रतिरक्षा निगरानी को ख़राब कर सकता है, इसलिए WoE आधारित दृष्टिकोण का उपयोग करके कैंसरजन्यता जोखिम का मूल्यांकन किया जाना चाहिए।
एक अन्य प्रमुख चिंता इम्यूनोएनहांसमेंट या प्रतिरक्षा सक्रियण है, जिसमें एक दवा असामान्य रूप से मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ाती है। यह प्रत्यक्ष प्रतिरक्षा मार्ग उत्तेजना, नकारात्मक प्रतिरक्षा विनियमन के निषेध, या ऐसे तंत्र के माध्यम से हो सकता है जो अंतर्जात इम्यूनोस्टिमुलेटरी संकेतों की नकल करते हैं। अत्यधिक प्रतिरक्षा सक्रियता प्रतिरक्षा सहनशीलता को बाधित कर सकती है और संभावित रूप से ऑटोइम्यून बीमारी को ट्रिगर या खराब कर सकती है। बायोलॉजिक्स, सेल थेरेपी और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करने वाले अन्य उत्पादों के लिए, साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम एक गंभीर जोखिम है। मानव परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं या पूरे रक्त का उपयोग करते हुए इन विट्रो साइटोकिन रिलीज परख का उपयोग अक्सर प्रासंगिक दवा सांद्रता में आईएल - 6, टीएनएफ - और आईएफएन - जैसे साइटोकिन्स का मूल्यांकन करने के लिए किया जाता है। उच्च जोखिम वाले उत्पादों के लिए, सबसे पहले मानव प्रारंभिक खुराक चयन MABEL या फार्माकोलॉजिकल रूप से सक्रिय खुराक दृष्टिकोण पर निर्भर हो सकता है, जो EC50, ECmax और रिसेप्टर अधिभोग जैसे मजबूत फार्माकोलॉजी डेटा द्वारा समर्थित है। दवा की संरचना, क्रिया के तंत्र और पशु अवलोकन के आधार पर अतिसंवेदनशीलता और छद्म-एलर्जी प्रतिक्रियाओं पर भी विचार किया जाना चाहिए।
विकासात्मक इम्यूनोटॉक्सिसिटी का मूल्यांकन तब किया जाना चाहिए जब किसी दवा में संभावित इम्यूनोटॉक्सिक प्रभाव हो और इसका उपयोग गर्भवती या स्तनपान कराने वाली महिलाओं, बच्चों या उन स्थितियों में किया जा सकता है जहां संतान के संपर्क में आने की उम्मीद है। इन मूल्यांकनों को उन्नत पूर्व - और प्रसवोत्तर विकास अध्ययनों में शामिल किया जा सकता है या समर्पित विकासात्मक इम्यूनोटॉक्सिसिटी अध्ययन के रूप में आयोजित किया जा सकता है। मुख्य समापन बिंदुओं में प्रतिरक्षा अंग विकास, प्रतिरक्षा कोशिका आबादी और संतानों में मानक एंटीजन के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शामिल हो सकते हैं। अधिक व्यापक रूप से, इम्यूनोटॉक्सिसिटी विधियों और पशु मॉडलों का चयन WoE विश्लेषण, दवा विशेषताओं और संबोधित किए जाने वाले विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रश्नों द्वारा संचालित होना चाहिए। मानक विष विज्ञान अध्ययन आधार प्रदान करते हैं, जबकि टीडीएआर, एनके सेल गतिविधि, फ्लो साइटोमेट्री और साइटोकिन रिलीज परीक्षण जैसे पूरक परीक्षण विशिष्ट प्रतिरक्षा जोखिमों के गहन मूल्यांकन की अनुमति देते हैं।
इम्यूनोटॉक्सिसिटी मूल्यांकन के लिए पशु मॉडल का चयन विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। चयनित प्रजातियों में मनुष्यों की तुलना में प्रासंगिक लक्ष्य अभिव्यक्ति, औषधीय प्रतिक्रिया और चयापचय संबंधी विशेषताएं होनी चाहिए। कृंतकों का उपयोग आमतौर पर टीडीएआर जैसे मानक विष विज्ञान अध्ययन और परख के लिए किया जाता है, लेकिन प्रजातियों के विशिष्ट लक्ष्य जीवविज्ञान और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया मतभेदों के कारण वे हमेशा जटिल जीवविज्ञान, एंटीबॉडी दवाओं, संलयन प्रोटीन, जीन थेरेपी या सेल थेरेपी के लिए उपयुक्त नहीं हो सकते हैं। इन मामलों में, गैर-मानव प्राइमेट या अन्य बड़े पशु मॉडल अधिक पूर्वानुमानित जानकारी प्रदान कर सकते हैं, विशेष रूप से जटिल इम्यूनोमॉड्यूलेटरी प्रभाव, साइटोकिन रिलीज जोखिम और इम्यूनोजेनेसिटी के लिए। कुल मिलाकर, नॉनक्लिनिकल इम्यूनोटॉक्सिसिटी मूल्यांकन चरणों में आयोजित किया जाना चाहिए, प्रारंभिक इन विट्रो स्क्रीनिंग और खोज के दौरान प्रारंभिक टॉक्सिकोलॉजी से लेकर, आईएनडी सबमिशन से पहले नियमित और पूरक अध्ययन तक, और उभरते जोखिमों द्वारा उचित होने पर बाद के विकास के दौरान विकासात्मक इम्यूनोटॉक्सिसिटी या कैंसरजन्यता अध्ययन जैसे अधिक व्यापक मूल्यांकन तक।
