सीएनएस जीन थेरेपी के लिए एनएचपी ब्रेन मॉडल में एमआरआई - निर्देशित एएवी डिलीवरी

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र जीन थेरेपी तकनीकी रूप से चुनौतीपूर्ण बनी हुई है क्योंकि चिकित्सीय एजेंटों को रक्त मस्तिष्क बाधा को दूर करना होगा, सटीक शारीरिक लक्ष्यों तक पहुंचना होगा, और जटिल तंत्रिका सर्किट के भीतर नियंत्रित वितरण प्राप्त करना होगा। एएवी आधारित उपचारों के लिए, क्षेत्रीय विशिष्टता में सुधार और प्रणालीगत जोखिम को कम करने के लिए अक्सर स्थानीय इंट्रापैरेन्काइमल डिलीवरी की आवश्यकता होती है।

2012 में एडवांस्ड ड्रग डिलीवरी रिव्यूज में प्रकाशित सेलेजियो एट अल द्वारा समीक्षा लेख ''एडेनो -एसोसिएटेड वायरल वेक्टर्स की प्राइमेट ब्रेन में निर्देशित डिलीवरी'', संक्षेप में बताता है कि कैसेएमआरआई-निर्देशित संवहन{{1}उन्नत डिलीवरी, स्टीरियोटैक्टिक लक्ष्यीकरण, और रिफ्लक्स {{0}प्रतिरोधी कैनुला डिज़ाइन प्राइमेट मस्तिष्क में एएवी वेक्टर प्रशासन में सुधार कर सकता है। यह लेख सीएनएस जीन थेरेपी विकसित करने वाली बायोफार्मास्युटिकल कंपनियों के लिए विशेष रूप से प्रासंगिक है, जिन्हें विश्वसनीय गैर-मानव प्राइमेट ट्रांसलेशनल डेटा की आवश्यकता होती है।

पेपर एएवी वैक्टर, विशेष रूप से एएवी2, के माध्यम से प्रशासित एनएचपी सीएनएस डिलीवरी प्लेटफॉर्म का वर्णन करता हैसंवहन-उन्नत डिलीवरी. सीईडी मस्तिष्क अंतरालीय स्थानों के माध्यम से मैक्रोमोलेक्यूल्स को वितरित करने के लिए प्रवेशनी टिप से एक दबाव ढाल लागू करता है, जिससे अकेले प्रसार की तुलना में व्यापक ऊतक कवरेज सक्षम होता है।

एक प्रमुख पद्धतिगत प्रगति गैडोटेरिडोल, एक एमआरआई दृश्य अनुरेखक के साथ एएवी2 का सह-संलयन था। लेखकों ने बताया कि वास्तविक समय एमआरआई सिग्नल वितरण एनएचपी मस्तिष्क में बाद की ट्रांसजीन अभिव्यक्ति के साथ सहसंबद्ध है, जो जलसेक के दौरान वेक्टर वितरण के लिए सरोगेट मार्कर के रूप में गैडोटेरिडोल का समर्थन करता है।

समीक्षा किए गए प्लेटफ़ॉर्म में एक खोपड़ी पर स्थापित लक्ष्यीकरण उपकरण, एमआरआई आधारित नियोजन सॉफ़्टवेयर और एक रिफ्लक्स प्रतिरोधी सीईडी कैनुला भी एकीकृत किया गया है। एनएचपी सत्यापन अध्ययनों में, सिस्टम ने कॉडेट, पुटामेन, थैलेमस, थियाशिया नाइग्रा, सबथैलेमिक न्यूक्लियस और हिप्पोकैम्पस में डिलीवरी का समर्थन किया, जिसमें कैनुला टिप प्लेसमेंट की सूचना दी गई थी।<1 mm of the visually identified target site.

लेख कई अंतिम बिंदुओं पर प्रकाश डालता है जो एनएचपी प्रीक्लिनिकल सीएनएस अध्ययन के लिए अत्यधिक प्रासंगिक हैं।

सबसे पहले, शारीरिक लक्ष्यीकरण सटीकता आवश्यक है क्योंकि छोटी प्लेसमेंट त्रुटियां रिसाव, लक्ष्य से बाहर, या अपूर्ण ऊतक कवरेज का कारण बन सकती हैं। पुटामेन में, कुछ पड़ोसी संरचनाओं के 3 मिमी या उससे कम के भीतर प्रवेशनी का प्लेसमेंट खराब रोकथाम से जुड़ा था, जबकि अनुकूलित प्लेसमेंट क्षेत्रों ने लक्ष्य - विशिष्ट वितरण में सुधार किया।

दूसरा, वास्तविक समय पर एमआरआई निगरानी जांचकर्ताओं को केवल पोस्टमॉर्टम विश्लेषण पर निर्भर रहने के बजाय प्रक्रिया के दौरान इन्फ्यूसेट वितरण का निरीक्षण करने की अनुमति देती है। इससे रिफ्लक्स, वेंट्रिकुलर लीकेज और अपर्याप्त कवरेज को जल्दी पहचानने में मदद मिल सकती है।

तीसरा, जलसेक दर एक महत्वपूर्ण प्रक्रियात्मक चर है। प्रारंभिक CED- आधारित जीन थेरेपी अध्ययनों में इन्फ्यूजन दरों का उपयोग किया गया<1 μL/min and relatively small infusion volumes of 50 μL because visual feedback was unavailable. Later work showed that reflux-resistant cannulae tolerated infusion rates up to 5 μL/min, while significant reflux was observed at 8 μL/min.

एक महत्वपूर्ण खोज यह हैएमआरआई-निर्देशित सीईडीएएवी इन्फ्यूजन के दौरान इंट्रा-{0}ऑपरेटिव फीडबैक प्रदान कर सकता है, प्रक्रियात्मक नियंत्रण में सुधार कर सकता है और सीएनएस डिलीवरी अध्ययन में अनिश्चितता को कम कर सकता है।

लेख में व्यापक कॉर्टिकल ट्रांसजीन अभिव्यक्ति के लिए एक रणनीति के रूप में थैलेमिक डिलीवरी का भी वर्णन किया गया है। थैलेमस में 50-60 नाभिक होते हैं, और एक एनएचपी उदाहरण में, एएवी2-एचजीडीएनएफ/ट्रेसर के 300 μL को बिना किसी रिसाव, भाटा या प्रतिकूल व्यवहार प्रभाव के बाएं और दाएं थैलेमस में डाला गया था। बाद में व्यापक थैलेमिक वितरण और मजबूत कॉर्टिकल ट्रांसजीन अभिव्यक्ति देखी गई।

बेसल गैन्ग्लिया डिलीवरी के लिए, लेखक इस बात पर जोर देते हैं कि AAV2-GDNF परिवहन प्रतिगामी के बजाय मुख्य रूप से पूर्वगामी प्रतीत होता है। यह कुछ पार्किंसंस रोग जीन थेरेपी रणनीतियों के लिए निग्रल डिलीवरी के बजाय स्ट्राइटल डिलीवरी का समर्थन करता है और न केवल सर्जिकल पहुंच बल्कि तंत्रिका सर्किटरी के आधार पर डिलीवरी लक्ष्य चुनने के महत्व पर प्रकाश डालता है।

यद्यपि यह समीक्षा मूल्यवान मार्गदर्शन प्रदान करती है, आधुनिक दवा विकास में कई सीमाओं पर विचार किया जाना चाहिए। सबसे पहले, यह एकल नियंत्रित प्रभावकारिता अध्ययन के बजाय एक समीक्षा लेख है, इसलिए इसके निष्कर्षों का उपयोग प्रत्यक्ष प्रभावकारिता बेंचमार्क के रूप में करने के बजाय अध्ययन डिजाइन को सूचित करने के लिए किया जाता है। दूसरा, लेख मुख्य रूप से AAV2 पर केंद्रित है, जबकि वर्तमान CNS पाइपलाइन अक्सर इंजीनियर्ड कैप्सिड, वैकल्पिक सीरोटाइप और संशोधित अभिव्यक्ति प्रणालियों का उपयोग करती हैं। प्रत्येक वेक्टर ट्रॉपिज़्म, अभिव्यक्ति कैनेटीक्स, जैव वितरण और प्रतिरक्षा प्रोफ़ाइल में भिन्न हो सकता है।

इसके अलावा, एमआरआई - दृश्य अनुरेखक वितरण एक सरोगेट रीडआउट बना हुआ है। मजबूत अनुवाद संबंधी व्याख्या के लिए, प्रायोजकों को इमेजिंग को वेक्टर जीनोम बायोडिस्ट्रीब्यूशन, ट्रांसजीन अभिव्यक्ति, हिस्टोपैथोलॉजी, न्यूरोबिहेवियरल मॉनिटरिंग और फार्माकोडायनामिक एंडपॉइंट के साथ जोड़ना चाहिए।

प्रिसिस बायोटेक में, हमाराएनएचपी सीएनएस फार्माकोलॉजी प्लेटफॉर्मअनुवाद संबंधी प्रभावकारिता समापन बिंदुओं के साथ अनुकूलित गैर-मानव प्राइमेट सीएनएस वितरण अध्ययन डिजाइन और एकीकृत एमआरआई आधारित शारीरिक मूल्यांकन का समर्थन करता है। ये क्षमताएं प्रायोजकों को वितरण सटीकता को जैविक परिणामों के साथ जोड़ने में मदद करती हैं, जिसमें वेक्टर जैव वितरण, लक्ष्य जुड़ाव, व्यवहार परिवर्तन और सुरक्षा अवलोकन शामिल हैं।

यह लेख सीएनएस जीन थेरेपी में एक प्रमुख सिद्धांत को पुष्ट करता है: वितरण रणनीति चिकित्सीय उत्पाद रणनीति का हिस्सा है। वेक्टर डिज़ाइन, संरचनात्मक लक्ष्य चयन, प्रवेशनी प्लेसमेंट, जलसेक मात्रा, जलसेक दर, और वास्तविक समय की निगरानी सभी इस बात को प्रभावित करती है कि क्या कोई थेरेपी इच्छित ऊतक तक पहुंचती है और व्याख्या योग्य प्रभावकारिता डेटा उत्पन्न करती है।

बायोफार्मास्युटिकल कंपनियों के लिए,एनएचपी मॉडलविशेष रूप से तब मूल्यवान होते हैं जब चिकित्सीय प्रदर्शन प्राइमेट के प्रासंगिक मस्तिष्क शरीर रचना और तंत्रिका कनेक्टिविटी पर निर्भर करता है। कृंतक अध्ययन अवधारणा के प्रारंभिक प्रमाण का समर्थन कर सकते हैं, लेकिन वे पुटामेन, थैलेमस, मूल नाइग्रा और कॉर्टिकल प्रक्षेपण प्रणालियों जैसे प्राइमेट सीएनएस लक्ष्यों के पैमाने और संरचनात्मक जटिलता को पूरी तरह से पुन: उत्पन्न नहीं कर सकते हैं।

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संदर्भ

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