लघु हस्तक्षेप करने वाला आरएनए (siRNA) लक्षित जीन साइलेंसिंग और चिकित्सीय विकास के लिए एक आशाजनक दृष्टिकोण के रूप में उभरा है। हालाँकि, प्रभावी डिलीवरी siRNA फार्माकोलॉजी में प्रमुख चुनौतियों में से एक बनी हुई है। लिपिड नैनोकणों, वायरल वैक्टर और आणविक संयुग्मों सहित वर्तमान वितरण रणनीतियों में प्रत्येक की स्थिरता, ऊतक वितरण, सेलुलर उत्थान, विशिष्टता, विषाक्तता या इम्यूनोजेनेसिटी से संबंधित सीमाएं हैं। स्वीकार्य सुरक्षा प्रोफ़ाइल बनाए रखते हुए कार्रवाई के इच्छित स्थल पर पर्याप्त जोखिम प्राप्त करने के लिए डिलीवरी में सुधार करना आवश्यक है।
अमानवीय प्राइमेट (एनएचपी)siRNA चिकित्सीय के प्रीक्लिनिकल विकास के दौरान बहुमूल्य अनुवाद संबंधी जानकारी प्रदान कर सकता है। शरीर रचना विज्ञान, शरीर विज्ञान, आनुवंशिकी और प्रतिरक्षा जीव विज्ञान में मनुष्यों के साथ उनकी समानताएं उन्हें फार्माकोकाइनेटिक्स, फार्माकोडायनामिक्स, ऊतक वितरण और सुरक्षा के मूल्यांकन के लिए उपयोगी बनाती हैं। रोग मॉडल और अध्ययन डिजाइन के आधार पर, एनएचपी अध्ययन लक्ष्य जुड़ाव और ऊतक जोखिम और औषधीय प्रभावों के बीच संबंध का आकलन करने में भी मदद कर सकता है।
यह लेख एनएचपी अध्ययन में siRNA डिलीवरी में सुधार के लिए चयनित दृष्टिकोणों की समीक्षा करता है, जिसमें उभरती डिलीवरी प्रौद्योगिकियों और प्रीक्लिनिकल अनुसंधान में उनके संभावित अनुप्रयोगों पर ध्यान केंद्रित किया गया है। यह siRNA चिकित्सीय के विकास में एनएचपी मॉडल के मूल्य और सीमाओं पर भी विचार करता है।
एनएचपी में siRNA फार्माकोलॉजी के लिए नई डिलीवरी दृष्टिकोण
जांच के तहत एक दृष्टिकोण siRNA डिलीवरी वाहनों के रूप में एक्सोसोम का उपयोग है। एक्सोसोम कोशिकाओं द्वारा छोड़े गए बाह्य कोशिकीय पुटिकाएं हैं जो न्यूक्लिक एसिड और अन्य बायोमोलेक्यूल्स ले जा सकते हैं। प्राप्तकर्ता कोशिकाओं के साथ बातचीत करने और अंतरकोशिकीय परिवहन में भाग लेने की उनकी क्षमता ने आरएनए चिकित्सीय के लिए वाहक के रूप में उनके संभावित उपयोग में रुचि पैदा की है। हालाँकि, लोडिंग दक्षता, ऊतक लक्ष्यीकरण, विनिर्माण स्थिरता, फार्माकोकाइनेटिक्स और सुरक्षा से संबंधित प्रश्न आगे के विकास के लिए महत्वपूर्ण विचार बने हुए हैं।
वांग एट अल द्वारा एक अध्ययन। (2021) एनएचपी में एक्सोसोम - की मध्यस्थता वाली सीआरएनए डिलीवरी की जांच की गई। अध्ययन में, मानव भ्रूण की किडनी कोशिकाओं से प्राप्त एक्सोसोम को हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) सतह एंटीजन (एचबीएसएजी) को लक्षित करने वाले सीआरएनए से भरा गया था और एचबीवी संक्रमित सिनोमोलगस बंदरों को प्रशासित किया गया था। जांचकर्ताओं ने उपचार के बाद सीरम HBsAg और HBV डीएनए स्तर का आकलन किया। रिपोर्ट किए गए निष्कर्षों से पता चला है कि एक्सोसोम की मध्यस्थता से सीआरएनए डिलीवरी के बाद इन वायरल मार्करों में कमी आई है, जो विवो आरएनए डिलीवरी के लिए एक्सोसोम आधारित सिस्टम की क्षमता का समर्थन करता है। इस दृष्टिकोण की प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्यता, औषधीय तंत्र, जैव वितरण और सुरक्षा स्थापित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।
अल्ट्रासाउंड-मध्यस्थ माइक्रोबबल विनाश (यूएमएमडी) न्यूक्लिक एसिड चिकित्सीय के स्थानीयकृत वितरण के लिए जांच की जा रही एक और दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व करता है। इस रणनीति में, चिकित्सीय कार्गो अल्ट्रासाउंड के साथ जुड़ा हुआ है। प्रशासन के बाद, केंद्रित अल्ट्रासाउंड माइक्रोबबल व्यवधान उत्पन्न कर सकता है और संबंधित कार्गो के स्थानीय रिलीज और सेलुलर अवशोषण की सुविधा प्रदान कर सकता है। इस दृष्टिकोण का संभावित लाभ डिलीवरी पर अधिक स्थानिक नियंत्रण प्राप्त करने की संभावना है, हालांकि इसकी प्रभावशीलता माइक्रोबबल फॉर्मूलेशन, कार्गो विशेषताओं, अल्ट्रासाउंड पैरामीटर, ऊतक पहुंच और उपचार की स्थिति जैसे कारकों पर निर्भर करती है।
झांग एट अल. (2020) ने एक एनएचपी अध्ययन की रिपोर्ट दी है जिसमें अल्ट्रासाउंड से सहायता प्राप्त siRNA डिलीवरी में एंजियोटेंसिन को लक्षित करने वाले एंजाइम 2 (ACE2) की जांच की गई है। अध्ययन में मूल्यांकन किया गया कि क्या अल्ट्रासाउंड-की मध्यस्थता से डिलीवरी फेफड़ों के ऊतकों में ACE2 की अभिव्यक्ति को कम कर सकती है। रिपोर्ट किए गए परिणामों ने उपचार के बाद ACE2 की अभिव्यक्ति में कमी का संकेत दिया और फेफड़ों में अल्ट्रासाउंड की सहायता से न्यूक्लिक एसिड वितरण की व्यवहार्यता का समर्थन करने वाले प्रारंभिक साक्ष्य प्रदान किए। इस तरह के दृष्टिकोण प्रायोगिक चरण में हैं, और उनकी वितरण दक्षता, ऊतक विशिष्टता, जीन साइलेंसिंग के स्थायित्व और सुरक्षा को स्थापित करने के लिए और काम करने की आवश्यकता है।
siRNA विकास में एनएचपी मॉडल की भूमिका
siRNA उपचार विज्ञान के विकास के लिए आणविक डिजाइन और वितरण अनुकूलन से लेकर फार्माकोकाइनेटिक, फार्माकोडायनामिक, जैव वितरण और सुरक्षा मूल्यांकन तक कई चरणों में मूल्यांकन की आवश्यकता होती है। एनएचपी अध्ययन कृंतक अध्ययन और नैदानिक विकास के बीच एक महत्वपूर्ण अनुवादात्मक पुल प्रदान कर सकता है, खासकर जब लक्ष्य जीव विज्ञान, ऊतक वितरण, या प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में प्रजातियों का अंतर प्रीक्लिनिकल निष्कर्षों की व्याख्या को प्रभावित कर सकता है।
साथ ही, एनएचपी अध्ययनों को पहले के चरण मॉडल के प्रत्यक्ष विकल्प के रूप में उपयोग करने के बजाय विशिष्ट विकास प्रश्नों के आसपास डिजाइन किया जाना चाहिए। उपयुक्त प्रजाति, रोग मॉडल, प्रशासन मार्ग, समापन बिंदु और नमूनाकरण रणनीति क्रिया के तंत्र, वितरण मंच, लक्ष्य ऊतक और इच्छित नैदानिक अनुप्रयोग पर निर्भर करती है।
अच्छी तरह से डिज़ाइन किए गए एनएचपी फार्माकोलॉजी अध्ययनों के साथ-साथ डिलीवरी प्रौद्योगिकियों का निरंतर विकास, siRNA विकास में कुछ प्रमुख चुनौतियों का समाधान करने में मदद कर सकता है। पीके/पीडी, बायोडिस्ट्रीब्यूशन, आणविक बायोमार्कर और अन्य ट्रांसलेशनल एंडपॉइंट को एकीकृत करने से siRNA एक्सपोज़र, टिशू डिलीवरी, टारगेट एंगेजमेंट और फार्माकोलॉजिकल प्रतिक्रिया के बीच संबंधों का अधिक व्यापक मूल्यांकन प्रदान किया जा सकता है।
