एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (एएसओ) एक आशाजनक चिकित्सीय पद्धति है जिसकी प्रभावकारिता और सुरक्षा दृढ़ता से उनके पर निर्भर करती हैअवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन (एडीएमई)विशेषताएँ। उनका फार्माकोकाइनेटिक व्यवहार भौतिक-रासायनिक गुणों जैसे आयनीकरण अवस्था, पीकेए, हाइड्रोफोबिसिटी, आणविक आकार और रीढ़ की हड्डी के रसायन विज्ञान के साथ-साथ प्रशासन के चयनित मार्ग से प्रभावित होता है। खुराक के बाद, एएसओ वितरण को मुफ्त दवा एकाग्रता, ऊतक छिड़काव, ऊतक बंधन, स्थानीय पीएच और कोशिका झिल्ली पारगम्यता द्वारा आकार दिया जाता है।
एएसओ रसायन विज्ञान का प्लाज्मा प्रोटीन बंधन और ऊतक वितरण पर बड़ा प्रभाव पड़ता है। पहली - और दूसरी {{2} पीढ़ी फॉस्फोरोथियोएट (पीएस) {{3} संशोधित एएसओ नकारात्मक रूप से चार्ज होते हैं और बड़े पैमाने पर प्लाज्मा प्रोटीन, विशेष रूप से एल्ब्यूमिन से बंधते हैं, जो अक्सर 85% से अधिक होता है। उदाहरण के लिए, मिपोमर्सन मनुष्यों में लगभग 95% प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग दिखाता है। इसके विपरीत, फॉस्फोरोडायमिडेट मॉर्फोलिनो ऑलिगोमर (पीएमओ) - संशोधित एएसओ अपरिवर्तित होते हैं और बहुत कम प्रोटीन बाइंडिंग दिखाते हैं, जैसे कि एटेप्लिरसन के लिए 6% -17%। परिणामस्वरूप, पीएस -एएसओ आम तौर पर अधिक निरंतर ऊतक जोखिम और धीमी मूत्र उत्सर्जन प्रदर्शित करते हैं, जबकि पीएमओ अधिक तेजी से साफ हो जाते हैं।
एएसओ की प्रणालीगत डिलीवरी चुनौतीपूर्ण बनी हुई है, विशेष रूप से मौखिक मार्ग से, क्योंकि उनके बड़े आणविक आकार और हाइड्रोफिलिसिटी गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल अवशोषण और झिल्ली पारगम्यता को सीमित करते हैं। इसलिए विश्वसनीय प्रणालीगत जोखिम प्राप्त करने के लिए अंतःशिरा और चमड़े के नीचे प्रशासन का अधिक उपयोग किया जाता है। IV खुराक अत्यधिक संवहनी अंगों जैसे कि यकृत, गुर्दे और प्लीहा में तेजी से वितरण की अनुमति देती है, जबकि मांसपेशियों, हृदय और फेफड़ों में वितरण धीमा हो सकता है। एससी प्रशासन इंजेक्शन स्थल से क्रमिक अवशोषण के कारण देरी से चरम सांद्रता के साथ, कुछ प्रीक्लिनिकल मॉडल में पूर्ण या लगभग पूर्ण जैवउपलब्धता प्रदान कर सकता है।
क्योंकि एएसओ आसानी से निष्क्रिय प्रसार द्वारा कोशिका झिल्ली को पार नहीं करते हैं, वे मुख्य रूप से फागोसाइटोसिस या रिसेप्टर -मध्यस्थता एंडोसाइटोसिस के माध्यम से कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं। कोशिका सतह प्रोटीन से जुड़ने के बाद, एएसओ को ईजीएफआर, जीपीसीआर और स्केवेंजर रिसेप्टर्स जैसे रिसेप्टर्स के माध्यम से आंतरिक किया जाता है। स्टैबिलिन -1 और स्टैबिलिन -2 पीएस-एएसओ के यकृत अवशोषण में योगदान करते हैं, जबकि मेहतर रिसेप्टर ए1 मांसपेशियों में पीएमओ ग्रहण में शामिल होता है। एक बार कोशिका के अंदर, एएसओ को साइटोप्लाज्म या न्यूक्लियस में आरएनए लक्ष्य तक पहुंचने के लिए एंडोसोम से बचना होगा। इस प्रक्रिया में एंडोसोमल ट्रैफिकिंग प्रोटीन जैसे कि Rab5C, EEA1, Rab7A और लाइसोसोमल लिपिड शामिल हैं, हालांकि PMO के इंट्रासेल्युलर परिवहन तंत्र PS-ASO की तुलना में कम अच्छी तरह से समझे जाते हैं।
एएसओ वितरण में सुधार करने के लिए, शोधकर्ता लिगेंड, फैटी एसिड, पेप्टाइड्स और सेल {{0}मर्मज्ञ पेप्टाइड्स को लक्षित करने के लिए संयुग्मन जैसी रणनीतियां विकसित कर रहे हैं। गैलएनएसी-संयुग्मित एएसओ ने एशियालोग्लाइकोप्रोटीन रिसेप्टर के माध्यम से हेपेटोसाइट ग्रहण के माध्यम से यकृत लक्ष्यीकरण में सुधार किया है, जबकि सीपीपी विशेष रूप से मांसपेशियों के ऊतकों में पीएमओ ग्रहण को बढ़ा सकते हैं। स्थानीय प्रशासन उन साइटों के लिए लक्षित डिलीवरी भी प्रदान करता है, जिन तक प्रणालीगत रूप से पहुंचना मुश्किल है, जिसमें नेत्र रोगों के लिए इंट्राविट्रियल इंजेक्शन और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र विकारों के लिए इंट्राथेकल इंजेक्शन शामिल हैं, जैसा कि नुसिनर्सन द्वारा प्रदर्शित किया गया है। कुल मिलाकर, एएसओ अवशोषण और वितरण रसायन विज्ञान, प्रशासन के मार्ग, ऊतक पहुंच और इंट्रासेल्युलर तस्करी द्वारा नियंत्रित होते हैं, जिससे सुरक्षित और अधिक प्रभावी एएसओ उपचार विकसित करने के लिए फार्माकोकाइनेटिक समझ आवश्यक हो जाती है।
