प्रीक्लिनिकल परीक्षणों में इतनी सारी दर्दनाशक दवाएं विफल क्यों हो जाती हैं? इसका उत्तर इस बात में निहित है कि हम दर्द को कैसे मापते हैं

एनाल्जेसिक दवा विकास के क्षेत्र में, एक अपरिहार्य वास्तविकता बढ़ती जा रही है:पशु मॉडल में "प्रभावी दिखने वाली" दवाएँ मानव नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रवेश करने के बाद अक्सर विफल हो रही हैं।

समस्या केवल आणविक डिज़ाइन, लक्ष्य चयन, या यहाँ तक कि नैदानिक ​​प्रोटोकॉल में भी निहित नहीं है। पूर्वव्यापी विश्लेषणों की बढ़ती संख्या एक लंबे समय से नज़रअंदाज़ किए गए कारक की ओर इशारा करती है:प्रीक्लिनिकल चरण में दर्द को कैसे परिभाषित और मापा जाता है।

कई पारंपरिक प्रीक्लिनिकल मॉडल में, दर्द को अक्सर मुट्ठी भर संख्याओं में सरलीकृत किया जाता है:

• गरम-प्लेट विलंबता
• पूँछ-फ़्लिक विलंबता
• यांत्रिक उत्तेजना सीमा
• व्यवहारिक रेटिंग पैमाने पर कुछ अंक

कृंतक मॉडल में व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले इन मेट्रिक्स ने दर्द निवारक दवाओं की एक पीढ़ी के लिए विकास तर्क का समर्थन किया है। लेकिन यहीं समस्या है:ये संकेतक "प्रतिबिंब" मापते हैं, न कि "दर्द का अनुभव।"

वास्तविक {{0}विश्व नैदानिक ​​​​सेटिंग में, दर्द कभी भी एक {{1}आयामी घटना नहीं होती है। इसमें एक साथ शामिल हैं:

• संवेदी घटक(उत्तेजना की तीव्रता, सीमा)
• मोटर प्रभाव(गतिशीलता में कमी, वजन में बदलाव-)
• भावनात्मक प्रतिक्रियाएँ(चिंता, घृणा, परहेज)
• संज्ञानात्मक और स्मृति पहलू(वातानुकूलित स्थान से बचाव, दीर्घकालिक प्रभाव)

जब हम इस अनुभव के केवल एक छोटे से अंश को अलग करते हैं और मापते हैं और उम्मीद करते हैं कि यह मानव दर्द की संपूर्णता की भविष्यवाणी करेगा, तो हम विफलता के लिए मंच तैयार कर रहे हैं।

कई विफल दवा कार्यक्रमों पर नज़र डालने से एक आवर्ती संरचनात्मक समस्या का पता चलता है:

प्रीक्लिनिकल चरण एक "उत्तेजना {{0} प्रतिवर्त" प्रतिक्रिया को मान्य करता है, जबकि नैदानिक ​​चरण को "धारणा {{1} भावना - निर्णय" को संबोधित करना चाहिए।

पशु परीक्षण के दौरान, एक एनाल्जेसिक उम्मीदवार सफलतापूर्वक हो सकता है:

• थर्मल उत्तेजना प्रतिक्रिया की विलंबता बढ़ाएँ
• एक विशिष्ट व्यवहार स्कोर में सुधार करें
• अल्पावधि, तीव्र उत्तेजना के तहत अच्छा प्रदर्शन करें

लेकिन जब यह क्लिनिक में जाता है, तो वही दवा अक्सर रोगी की स्थिति में सुधार करने में विफल रहती है:

• गतिशीलता और दैनिक गतिविधि स्तर
• नींद की गुणवत्ता
• दर्द से संबंधित भावनात्मक कष्ट
• कुल मिलाकर दीर्घावधि जीवन की गुणवत्ता

इसका मतलब यह नहीं है कि दवा "बेकार" है। इसका अधिक संभावना यही मतलब हैप्रीक्लिनिकल चरण में, हम उन आयामों का परीक्षण करने में विफल रहे जहां इसे प्रभावी होने की आवश्यकता थी।

पिछले कुछ वर्षों में, दर्द अनुसंधान में एक स्पष्ट प्रवृत्ति उभरी है:मूल्यांकन एकल समापन बिंदुओं से समापन बिंदुओं के बहुआयामी, प्रणालीगत संयोजन की ओर स्थानांतरित हो रहा है।

इस बदलाव के पीछे का तर्क सीधा है:

• दर्द कोई क्षणिक घटना नहीं बल्कि निरंतर बनी रहने वाली स्थिति है।
• दर्द व्यवहार के पैटर्न को नया आकार देता है, न कि केवल सजगता को ट्रिगर करता है।
• दर्द के भावनात्मक और स्मृति घटक इसके दीर्घकालिक होने का जोखिम निर्धारित करते हैं।

परिणामस्वरूप, अधिक से अधिक R&D टीमें निम्नलिखित पर ध्यान केंद्रित करने लगी हैं:

• सहज व्यवहार परिवर्तन(उत्तेजनाओं के प्रति निष्क्रिय प्रतिक्रियाओं के बजाय)
• मोटर और वजन-बेयरिंग पैटर्न(कार्यात्मक प्रभाव को मापने के लिए)
• परहेज और वातानुकूलित शिक्षा(भावना और स्मृति का आकलन करने के लिए)
• न्यूरोफिज़ियोलॉजिकल संकेत(ईईजी, एफएमआरआई, और अन्य अनुवाद योग्य बायोमार्कर)

यह अपने आप में "प्रयोगात्मक जटिलता बढ़ाने" के बारे में नहीं है; इसके बारे में हैअनुवाद संबंधी विफलता की संभावना को कम करना।

इस परिवर्तन के दौरान, का महत्वगैर-मानव प्राइमेट (एनएचपी) मॉडलअधिकाधिक स्पष्ट हो गया है।

कारण स्पष्ट हैं:

• उनके केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की संरचना मनुष्यों के बहुत करीब है।
• उनकी व्यवहारिक और भावनात्मक प्रतिक्रियाएँ अधिक जटिल और स्थिर होती हैं।
• वे दीर्घकालिक, निरंतर मूल्यांकन की अनुमति देते हैं जो नैदानिक ​​​​परिदृश्यों की अधिक बारीकी से नकल करते हैं।

वे चेहरे की अभिव्यक्ति (मुस्कुराहट तराजू) और वातानुकूलित सीखने जैसे उन्नत समापन बिंदुओं के मूल्यांकन का समर्थन करते हैं।

सबसे महत्वपूर्ण बात,एनएचपी मॉडल "दर्द" को एक निष्क्रिय प्रतिक्रिया से एक ऐसी स्थिति में बदल देते हैं जिसे व्यवस्थित रूप से देखा और चित्रित किया जा सकता है।

यह शोधकर्ताओं को पूछने से आगे बढ़ने की अनुमति देता है:

• "क्या जानवर उत्तेजना पर प्रतिक्रिया करता है?"
• और पूछना शुरू करें:
• "क्या दर्द ने उसके व्यवहार, निर्णय लेने और दैनिक लय को बदल दिया है?"

यह प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन में एक मौलिक उन्नयन का प्रतिनिधित्व करता है।

एनाल्जेसिक अनुसंधान एवं विकास को संचालित करने वाले मुख्य प्रश्न बदल रहे हैं।

अतीत में, हमने इस पर ध्यान केंद्रित किया था:

• क्या दवा ने दर्द की सीमा बढ़ा दी?
• क्या इससे प्रतिक्रिया समय कम हो गया?

अब, प्रमुख कार्यक्रम निम्नलिखित पर केंद्रित हैं:

• क्या इससे गतिशीलता और गतिविधि में सुधार होता है?
• क्या यह दर्द से संबंधित परहेज के व्यवहार को कम करता है?
• क्या यह दर्द के नकारात्मक भावनात्मक बोझ को कम करता है?
• क्या यह दीर्घकालिक दर्द की बहुआयामी प्रकृति के विरुद्ध प्रभावी है?

ये सवालकिसी एक समापन बिंदु से उत्तर नहीं दिया जा सकता।उन्हें एक दर्द मूल्यांकन पारिस्थितिकी तंत्र की आवश्यकता होती है जो नैदानिक ​​​​वास्तविकता को प्रतिबिंबित करता है।

जब एक एनाल्जेसिक कार्यक्रम एक महत्वपूर्ण विकास मील के पत्थर तक पहुंचता है, तो सबसे महत्वपूर्ण मूल्यांकन अक्सर "एक और सकारात्मक परिणाम" उत्पन्न करने के बारे में नहीं होता है। यह पूछने के बारे में है:

• क्या हम उन अंतिम बिंदुओं को माप रहे हैं जो वास्तव में रोगियों के लिए मायने रखते हैं?
• क्या ये समापन बिंदु चिकित्सकीय रूप से अनुवाद योग्य और व्याख्या योग्य हैं?
• यदि दवा विफल हो जाती है, तो क्या वह विफलता बहुमूल्य जानकारी प्रदान करेगी?

इस दृष्टिकोण से,आपका उन्नयनप्रीक्लिनिकल दर्द मॉडलयह लागत में वृद्धि नहीं है{{0}यह जोखिम को कम करने और लोड करने के सामने एक अभ्यास है।

नई एनाल्जेसिक विकसित करने में कठिनाई न केवल लक्ष्य जटिलता से उत्पन्न होती है, बल्कि इस बात से भी उत्पन्न होती है कि हम "दर्द" को कैसे समझते और मापते हैं।

जब हम दर्द को एक दर्द की तरह मानने लगते हैंबहुआयामी, निरंतर स्थिति व्यवहार और भावना के साथ गहराई से एकीकृत, प्रीक्लिनिकल अध्ययन डिज़ाइन का तर्क तदनुसार विकसित होना चाहिए।

यह विकास शायद सबसे महत्वपूर्ण कदम है जिसे एनाल्जेसिक अनुसंधान एवं विकास की अगली पीढ़ी को उठाना होगा।