दवा विकास में केंद्रीय चुनौतियों में से एक यह तय करना है कि प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में देखा गया औषधीय प्रभाव मनुष्यों में भी दिखाई देगा या नहीं। एक उम्मीदवार एक पशु मॉडल में ठोस प्रभावकारिता दिखा सकता है और फिर भी अपेक्षित नैदानिक प्रतिक्रिया उत्पन्न करने में विफल हो सकता है। अक्सर गायब टुकड़ा एक जैविक तंत्र होता है जो दूसरी प्रजाति में उसके व्यवहार की भविष्यवाणी करने के लिए पर्याप्त रूप से विशेषता रखता है।
एक ही अणु सभी प्रजातियों में अलग-अलग प्रतिक्रियाएँ उत्पन्न करता है, क्योंकि लक्ष्य अभिव्यक्ति, रिसेप्टर वितरण, दवा चयापचय, ऊतक जोखिम, प्रतिरक्षा विनियमन और रोग जीवविज्ञान सभी भिन्न होते हैं। इसलिए किसी पशु मॉडल में सुधार अपने आप में यह स्थापित नहीं करता है कि कोई तंत्र नैदानिक लाभ में तब्दील हो जाएगा।
बायोमार्कर उस अंतर पर काम करने का एक तरीका देते हैं। नशीली दवाओं के प्रदर्शन, लक्ष्य सहभागिता, मार्ग मॉड्यूलेशन और रोग प्रतिक्रिया से जुड़े परिवर्तनों को मापकर, एक कार्यक्रम के बीच मात्रात्मक संबंध स्थापित कर सकता हैफार्माकोकाइनेटिक्स (पीके)औरफार्माकोडायनामिक्स (पीडी). वे संबंध बताते हैं कि कितने जोखिम की आवश्यकता है, कौन से जैविक तंत्र प्रभावित होते हैं, और क्या देखी गई प्रतिक्रिया मानव रोग से संबंधित है।
ट्रांसलेशनल मेडिसिन में उद्देश्य एक सुसंगत रूपरेखा है: प्रीक्लिनिकल माप नैदानिक निर्णयों को सूचित करते हैं, और नैदानिक अवलोकन प्रीक्लिनिकल परिकल्पनाओं को संशोधित करते हैं। उम्मीदवार मार्करों की सूची वितरण योग्य नहीं है।
1. औषधि विकास में बायोमार्कर को क्या उपयोगी बनाता है?
बायोमार्कर एक मापने योग्य विशेषता है जो एक जैविक प्रक्रिया, एक रोगजनक प्रक्रिया या किसी हस्तक्षेप की प्रतिक्रिया को इंगित करता है। आणविक माप, सेलुलर विशेषताएँ, शारीरिक पैरामीटर, इमेजिंग निष्कर्ष और वस्तुनिष्ठ रूप से मात्रात्मक व्यवहार परिवर्तन सभी योग्य हैं।
उनका मूल्य उस जैविक प्रश्न पर निर्भर करता है जिसका उत्तर उन्हें देना है। औषधि विकास में पाँच श्रेणियाँ दोहराई जाती हैं।
फार्माकोडायनामिक बायोमार्करदिखाएँ कि खुराक के बाद एक जैविक प्रतिक्रिया हुई है: साइटोकिन सांद्रता, सिग्नलिंग प्रोटीन का फॉस्फोराइलेशन, जीन अभिव्यक्ति, चयापचय गतिविधि।
लक्ष्य सहभागिता बायोमार्करदिखाएँ कि दवा ने अपने इच्छित आणविक लक्ष्य के साथ परस्पर क्रिया की है। रिसेप्टर अधिभोग, लक्ष्य बंधन, और लक्ष्य से जुड़े सिग्नलिंग मार्गों का अवरोध सामान्य रीडआउट हैं।
पूर्वानुमानित बायोमार्करकिसी विशेष उपचार पर प्रतिक्रिया देने की अधिक संभावना वाले रोगियों की पहचान करना। PD-L1 अभिव्यक्ति और बीआरसीए1/2 परिवर्तन परिभाषित चिकित्सीय सेटिंग्स में स्थापित उदाहरण हैं।
पूर्वानुमानित बायोमार्करकिसी विशेष उपचार से स्वतंत्र रूप से किसी बीमारी के संभावित पाठ्यक्रम का वर्णन करें।
सुरक्षा बायोमार्करसंभावित उपचार-संबंधी विषाक्तता या शारीरिक गड़बड़ी को चिह्नित करें।
श्रेणियाँ परस्पर अनन्य नहीं हैं। अध्ययन के संदर्भ के आधार पर एक एकल बायोमार्कर विभिन्न प्रकार की जानकारी ले सकता है।
बायोमार्कर डिफ़ॉल्ट रूप से क्लिनिकल एंडपॉइंट या सरोगेट एंडपॉइंट भी नहीं है। परिसंचारी सूजन मार्कर में कमी जैविक गतिविधि को दर्शाती है; यह स्थापित नहीं करता है कि एक मरीज को सार्थक नैदानिक सुधार का अनुभव होगा। बायोमार्कर परिवर्तन को नैदानिक परिणाम से जोड़ने के लिए अलग-अलग साक्ष्य की आवश्यकता होती है।
वह अंतर हर चीज़ को नीचे की ओर आकार देता है। परिवर्तन को मापना सीधा भाग है। चिकित्सीय प्रभावकारिता के लिए परिवर्तन का क्या अर्थ है इसकी व्याख्या करना कठिन है।
2. प्रीक्लिनिकल फाउंडेशन: ड्रग एक्सपोजर को जैविक प्रतिक्रिया से जोड़ना
प्रीक्लिनिकल विकास के दौरान बायोमार्कर का सबसे उपयोगी योगदान दवा जोखिम और औषधीय गतिविधि के बीच स्थापित संबंध है।
एक पारंपरिक प्रभावकारिता अध्ययन से पता चलता है कि उपचार से रोग-संबंधी समापन बिंदु में सुधार होता है। अपने आप में यह नहीं कहा गया है कि प्रभाव पर्याप्त लक्ष्य जुड़ाव, डाउनस्ट्रीम पाथवे मॉड्यूलेशन या अप्रत्यक्ष जैविक प्रतिक्रिया से आया है।
एक अधिक जानकारीपूर्ण डिज़ाइन तीन जुड़े हुए संबंध स्थापित करता है: दवा एक्सपोज़र, लक्ष्य सहभागिता, और फार्माकोडायनामिक प्रतिक्रिया। प्रत्येक एक अलग प्रश्न का उत्तर देता है।
नशीली दवाओं का प्रदर्शन: संबंधित जैविक डिब्बे तक कितनी दवा पहुँचती है?
फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन दवा के अवशोषण, वितरण, चयापचय और उन्मूलन की विशेषता बताते हैं। प्लाज्मा सांद्रता एक महत्वपूर्ण प्रारंभिक बिंदु है, लेकिन यह कार्रवाई के स्थल पर जोखिम के लिए एक प्रॉक्सी है, और कभी-कभी खराब भी।
केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को लक्षित करने वाली दवाओं के लिए, अकेले प्लाज्मा एक्सपोज़र मस्तिष्क के ऊतकों के भीतर उपलब्ध एकाग्रता के बारे में बहुत कम कहता है। एंटीबॉडी और अन्य बड़े जीवविज्ञान छोटे अणुओं से अलग-अलग कारणों से वितरित होते हैं जो प्लाज्मा सांद्रता से बाहर होते हैं।
चिकित्सीय तंत्र के आधार पर, प्रासंगिक माप में कुल और अनबाउंड प्लाज्मा सांद्रता, ऊतक सांद्रता, मस्तिष्कमेरु द्रव सांद्रता, या स्थानीय दवा वितरण शामिल हैं।
लक्ष्य सहभागिता: क्या दवा अपने इच्छित लक्ष्य के साथ परस्पर क्रिया करती है?
लक्ष्य सहभागिता दवा के प्रदर्शन को औषधीय गतिविधि से जोड़ती है।
रिसेप्टर-लक्षित एंटीबॉडी के लिए, रिसेप्टर ऑक्यूपेंसी (आरओ) दवा से बंधे उपलब्ध रिसेप्टर्स के अनुपात का अनुमान लगाता है। काइनेज अवरोधकों के लिए, लक्ष्य फॉस्फोराइलेशन या डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग प्रोटीन में परिवर्तन मार्ग अवरोध का प्रमाण प्रदान करते हैं। किसी भी तरह से माप यह उत्तर देता है कि प्रशासित खुराक ने इच्छित लक्ष्य के साथ पर्याप्त जैविक संपर्क उत्पन्न किया है या नहीं।
फार्माकोडायनामिक प्रतिक्रिया: क्या लक्ष्य संलग्नता अपेक्षित जैविक प्रभाव उत्पन्न करती है?
बाइंडिंग प्रतिक्रिया के समान नहीं है। एक दवा पर्याप्त डाउनस्ट्रीम पाथवे मॉड्यूलेशन उत्पन्न किए बिना अपने लक्ष्य पर कब्जा कर सकती है, खासकर जहां प्रतिपूरक तंत्र या अनावश्यक सिग्नलिंग मार्ग शामिल हैं।
पीडी बायोमार्कर साक्ष्य की उस परत को जोड़ते हैं।
उदाहरण के लिए, एक काइनेज अवरोधक, अपने इच्छित लक्ष्य के फॉस्फोराइलेशन को कम करता है, फिर डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग प्रोटीन को स्थानांतरित करता है, और अंत में एक रोग-संबंधी समापन बिंदु को स्थानांतरित करता है। सभी तीन स्तरों को मापना प्रत्यक्ष लक्ष्य अवरोध को व्यापक जैविक प्रभावों से अलग करता है।
एक्सपोज़र-रिस्पॉन्स संबंध की मात्रा निर्धारित करना
एक बार एक्सपोज़र और फार्माकोडायनामिक माप उपलब्ध हो जाने पर, एक मॉडल उनके बीच संबंध को चित्रित कर सकता है।
एक आम पसंद Emax मॉडल है:
ई(सी)=ई0 + (ईमैक्स x सी) / (ईसी50 + सी)
जहां E(C) एकाग्रता C पर देखा गया औषधीय प्रभाव है, E0 आधारभूत प्रभाव है, Emax अधिकतम प्राप्त करने योग्य प्रभाव है, और EC50 उस अधिकतम के 50% से जुड़ी एकाग्रता है।
अधिक जटिल मॉडल विलंबित प्रतिक्रिया, अप्रत्यक्ष प्रतिक्रिया तंत्र, रिसेप्टर टर्नओवर, या दवा के जोखिम में समय-निर्भर परिवर्तन जोड़ते हैं।
व्यावहारिक भुगतान एकल खुराक के बजाय एक्सपोज़र रेंज है। पशु अध्ययन में सबसे बड़ा देखा गया प्रभाव उत्पन्न करने वाली खुराक लेने के बजाय, एक कार्यक्रम लक्ष्य सगाई के लिए आवश्यक न्यूनतम जोखिम और पर्याप्त पीडी प्रतिक्रिया से जुड़े जोखिम की पहचान कर सकता है। बाद के नैदानिक अध्ययनों में खुराक और एक्सपोज़र लक्ष्य निर्धारित करने के लिए यह अधिक तर्कसंगत आधार है।
3. पशु अध्ययन से लेकर प्रथम-मानव खुराक चयन तक
प्रारंभिक नैदानिक खुराक का चयन करना प्रीक्लिनिकल पीके/पीडी और बायोमार्कर डेटा के सबसे स्पष्ट उपयोगों में से एक है।
गैर-नैदानिक विषाक्तता अध्ययन आम तौर पर सुरक्षा एंकर प्रदान करते हैं: एक नो-अवलोकित-प्रतिकूल-प्रभाव स्तर (एनओएईएल) को मानव समकक्ष खुराक (एचईडी) में परिवर्तित किया जाता है, फिर एक उपयुक्त सुरक्षा कारक द्वारा विभाजित किया जाता है।
अत्यधिक शक्तिशाली या अत्यधिक जैविक रूप से सक्रिय यौगिक के लिए, हालांकि, केवल विष विज्ञान संबंधी टिप्पणियों से प्राप्त प्रारंभिक खुराक औषध विज्ञान से चूक सकती है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडीज, इम्यून मॉड्यूलेटर और अन्य लक्षित चिकित्सीय अक्सर अपेक्षाकृत कम सांद्रता पर पर्याप्त जैविक प्रभाव पैदा करते हैं।
न्यूनतम प्रत्याशित जैविक प्रभाव स्तर (MABEL) उस मामले को कवर करता है। MABEL उपलब्ध औषधीय और गैर-नैदानिक साक्ष्यों के आधार पर मनुष्यों में न्यूनतम जैविक प्रभाव उत्पन्न करने वाली अपेक्षित खुराक या एक्सपोज़र का अनुमान लगाता है, और यह आम तौर पर एकीकृत होता है:
- लक्ष्य अभिव्यक्ति और बाध्यकारी विशेषताएँ।
- इन विट्रो एकाग्रता-प्रतिक्रिया डेटा।
- रिसेप्टर अधिभोग और लक्ष्य संलग्नता.
- प्रासंगिक जैविक प्रणालियों में कार्यात्मक गतिविधि।
- प्रायोगिक मॉडलों में पीके और पीडी संबंध।
- औषध विज्ञान और लक्ष्य जीव विज्ञान में प्रजातियों का अंतर।
MABEL प्रत्येक विकास कार्यक्रम में NOAEL-आधारित मूल्यांकन का स्थान नहीं लेता है। यह फार्माकोलॉजी-आधारित विचार जोड़ता है, और यह सबसे अधिक मायने रखता है जहां अत्यधिक लक्ष्य सक्रियण या अवरोध गंभीर परिणाम देता है।
TGN1412 क्लिनिकल परीक्षण इस बात का संदर्भ मामला बना हुआ है कि प्रतिरक्षा-सक्रिय करने वाले जीवविज्ञान के लिए अकेले विषैले निष्कर्ष अपर्याप्त क्यों हो सकते हैं। स्वस्थ स्वयंसेवकों ने पिछले गैर-नैदानिक परीक्षण के बावजूद गंभीर साइटोकिन-रिलीज़ प्रतिक्रियाएं विकसित कीं। यह एपिसोड प्रजाति-विशिष्ट फार्माकोलॉजी, मानव-प्रासंगिक जैविक गतिविधि और खुराक और प्रतिरक्षा सक्रियण के बीच संबंध पर आधारित था, जिनमें से किसी का भी गैर-नैदानिक पैकेज ने समाधान नहीं किया था।
एक अनुवाद कार्यक्रम के लिए, सबक यह है कि प्रीक्लिनिकल अध्ययनों को विषाक्तता टिप्पणियों और प्रभावकारिता परिणामों से अधिक उत्पन्न करना होता है। उन्हें मानवीय प्रतिक्रिया का अनुमान लगाने के लिए तंत्र को अच्छी तरह से समझाने की भी आवश्यकता है।
4. प्रारंभिक नैदानिक विकास: यह पुष्टि करना कि तंत्र मनुष्यों में काम करता है
प्रीक्लिनिकल बायोमार्कर निष्कर्ष परिकल्पनाएँ उत्पन्न करते हैं। नैदानिक अध्ययन परीक्षण करते हैं कि क्या वे मनुष्यों में मौजूद हैं।
चरण I और प्रारंभिक चरण II विकास के दौरान, बायोमार्कर तीन कार्यों के लिए सबसे उपयोगी होते हैं: लक्ष्य सगाई की पुष्टि करना, जैविक रूप से सक्रिय एक्सपोज़र रेंज का पता लगाना, और खुराक और औषधीय प्रतिक्रिया के बीच संबंध का वर्णन करना।
रिसेप्टर अधिभोग एक उदाहरण है.
कोशिका-सतह रिसेप्टर्स को लक्षित करने वाली दवाओं के लिए, फ्लो साइटोमेट्री या कोई अन्य मान्य विश्लेषणात्मक विधि प्रासंगिक परिसंचारी कोशिका आबादी पर दवा बंधन और रिसेप्टर उपलब्धता की मात्रा निर्धारित करती है। सीरियल सैंपलिंग से पता चलता है कि क्या अधिभोग खुराक के साथ बढ़ता है और क्या यह संतृप्ति के करीब पहुंचता है।
परिधीय रक्त की सीमाएँ होती हैं। परिसंचारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर कब्ज़ा ठोस ऊतकों या अन्य रोग-संबंधित डिब्बों में समकक्ष लक्ष्य जुड़ाव स्थापित नहीं करता है। जहां प्रश्न आंशिक है, ऊतक बायोप्सी, मस्तिष्कमेरु द्रव माप, इमेजिंग बायोमार्कर या अन्य डिब्बे-विशिष्ट मूल्यांकन लापता साक्ष्य प्रदान करते हैं।
डाउनस्ट्रीम पाथवे माप में समान महत्व होता है। बीटीके अवरोधकों को बीटीके-संबद्ध सिग्नलिंग में परिवर्तन के माध्यम से पढ़ा जाता है; ईआरके फॉस्फोराइलेशन के मॉड्यूलेशन के माध्यम से एमईके अवरोधक।
डाउनस्ट्रीम पीडी के साथ लक्ष्य सहभागिता को जोड़ने से दो अलग-अलग प्रश्नों के उत्तर मिलते हैं:
- क्या दवा अपने इच्छित लक्ष्य तक पहुँच गई है और उस पर प्रतिक्रिया कर चुकी है?
- क्या उस अंतःक्रिया ने अपेक्षित जैविक प्रतिक्रिया उत्पन्न की है?
नैदानिक खुराक-प्रतिक्रिया डेटा की व्याख्या करते समय युग्मन मायने रखता है। एक खुराक जो लगभग-अधिकतम रिसेप्टर अधिभोग प्राप्त करती है, उसे सबसे बड़ा नैदानिक लाभ उत्पन्न करने की आवश्यकता नहीं होती है, और आगे बढ़ने से थोड़ी औषधीय गतिविधि जुड़ते हुए उपचार-संबंधी जोखिम बढ़ सकता है।
इसलिए बायोमार्कर-निर्देशित खुराक चयन जैविक रूप से सक्रिय और चिकित्सकीय रूप से उचित खुराक सीमा की पहचान करता है, जो अधिकतम सहनशील खुराक (एमटीडी) से एक अलग लक्ष्य है।
5. रोगी चयन और नैदानिक प्रभावकारिता मूल्यांकन में बायोमार्कर
जैसे-जैसे विकास आगे बढ़ता है, बायोमार्कर की भूमिका औषधीय गतिविधि की पुष्टि करने से हटकर उन रोगियों की पहचान करने में बदल जाती है जिनसे सबसे अधिक लाभ होने की संभावना होती है। यह बदलाव लक्षित उपचारों, इम्यूनोथेरेपी और आणविक रूप से परिभाषित रोग उपसमूहों के खिलाफ निर्देशित उपचारों के लिए सबसे अधिक मायने रखता है।
पेम्ब्रोलिज़ुमैब कार्यक्रम एक अच्छी तरह से प्रलेखित मामला है।
केस स्टडी: पेम्ब्रोलिज़ुमैब और PD-L1 एक पूर्वानुमानित बायोमार्कर के रूप में
पेम्ब्रोलिज़ुमैब एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो क्रमादेशित कोशिका मृत्यु प्रोटीन 1 (PD-1) को लक्षित करता है। PD-1 और उसके लिगैंड्स, PD-L1 के बीच परस्पर क्रिया को अवरुद्ध करना, टी-सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर गतिविधि के पहलुओं को पुनर्स्थापित करता है।
प्रारंभिक नैदानिक विकास में एक साथ उत्तर देने के लिए दो प्रश्न थे: कौन सी खुराक निरंतर औषधीय गतिविधि प्राप्त कर सकती है, और कौन से रोगियों में प्रतिक्रिया की अधिक संभावना थी।
रिसेप्टर अधिभोग अध्ययन ने औषधीय आधा प्रदान किया। नैदानिक जांच ने निरंतर लक्ष्य जुड़ाव के साथ, मूल्यांकन की गई खुराक सीमा में टी कोशिकाओं को प्रसारित करने पर पर्याप्त PD-1 अधिभोग प्रदर्शित किया, और उन निष्कर्षों ने खुराक, जोखिम और अधिभोग कैसे संबंधित हैं, इसकी तस्वीर बनाई।
खुराक का चयन अधिभोग से अधिक पर निर्भर करता है। क्लिनिकल पीके, फार्माकोडायनामिक निष्कर्ष, प्रभावकारिता और सुरक्षा डेटा को एक साथ तौला गया। प्रारंभिक नैदानिक कार्यक्रम में कई खुराक के नियमों का मूल्यांकन किया गया, और हर तीन सप्ताह में 2 मिलीग्राम/किलोग्राम प्रारंभिक विकास कार्यक्रम में एक महत्वपूर्ण खुराक बन गया।
मरीज़ का चयन दूसरा प्रश्न था।
PD-L1 अभिव्यक्ति की जांच संभावित पूर्वानुमानित बायोमार्कर के रूप में की गई थी। इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री ने ट्यूमर के नमूनों में PD-L1 मात्रा निर्धारित की, और परिणामों का उपचार प्रतिक्रिया के विरुद्ध परीक्षण किया गया।
बाद के नैदानिक अध्ययनों ने कुछ पेम्ब्रोलिज़ुमाब संकेतों के लिए रोगियों के चयन में PD-L1 अभिव्यक्ति के महत्व को स्थापित किया। KEYNOTE-024 ने बायोमार्कर-समृद्ध प्रथम-पंक्ति उपचार सेटिंग में, कम से कम 50% के PD-L1 ट्यूमर अनुपात स्कोर (टीपीएस) के साथ और ईजीएफआर या एएलके परिवर्तनों को संवेदनशील किए बिना पहले से इलाज न किए गए उन्नत गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) का मूल्यांकन किया। पेम्ब्रोलिज़ुमैब ने उस चयनित आबादी में प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी की तुलना में बेहतर नैदानिक परिणाम उत्पन्न किए।
PD-L1 IHC 22C3 pharmaDx परख को प्रासंगिक संकेतों के लिए एक सहयोगी निदान के रूप में विकसित किया गया था।
उस एक प्रोग्राम के अंदर दो पूरक एप्लिकेशन बैठते हैं। रिसेप्टर अधिभोग ने दवा-लक्ष्य अंतःक्रिया और नैदानिक औषध विज्ञान की समझ का समर्थन किया; ट्यूमर PD-L1 की अभिव्यक्ति से पता चला कि रोगी आबादी को लाभ होने की अधिक संभावना है। लक्ष्य सहभागिता का एक मार्कर और एक पूर्वानुमानित मार्कर अलग-अलग प्रश्नों का उत्तर देते हैं, भले ही दोनों एक ही विकास कार्यक्रम से संबंधित हों, यही कारण है कि प्रत्येक का मूल्यांकन उसके अपने इच्छित नैदानिक उद्देश्य के अनुसार किया जाता है।
6. विभिन्न प्रजातियों में ट्रांसलेशनल बायोमार्कर का मूल्यांकन क्यों किया जाना चाहिए
एक बायोमार्कर जो पशु मॉडल में काम करता है वह नैदानिक अनुवाद के लिए स्वचालित रूप से उपयुक्त नहीं है। आणविक संरचना, लक्ष्य अभिव्यक्ति, प्रतिरक्षा विनियमन, चयापचय और ऊतक वितरण में अंतर माप और इसकी जैविक व्याख्या दोनों को प्रभावित करते हैं।
इसलिए क्रॉस-प्रजाति तुलनीयता प्रीक्लिनिकल अनुसंधान के डिजाइन में शामिल है। चार पहलू सबसे अधिक जोखिम रखते हैं।
विश्लेषणात्मक तुलनीयता.प्रासंगिक प्रजातियों में परख पर्याप्त रूप से विशिष्ट और संवेदनशील होनी चाहिए। एंटीबॉडी, प्राइमर, डिटेक्शन अभिकर्मक और अन्य विश्लेषणात्मक घटक मानव और पशु नमूनों में विभिन्न प्रदर्शन विशेषताओं को प्रदर्शित कर सकते हैं।
जैविक प्रासंगिकता.किसी जानवर में मापने योग्य परिवर्तन हमेशा मनुष्यों में समान जैविक प्रक्रिया का प्रतिनिधित्व नहीं करता है। सवाल यह है कि क्या बायोमार्कर एक संरक्षित तंत्र या प्रजाति-विशिष्ट प्रतिक्रिया को दर्शाता है।
ऊतक प्रासंगिकता.परिधीय रक्त में मापे गए बायोमार्कर अक्सर लक्ष्य अंग में जैविक गतिविधि को गलत बताते हैं, जो सीएनएस, ऑन्कोलॉजी और ऊतक-विशिष्ट सूजन अनुसंधान में मायने रखता है।
अस्थायी प्रासंगिकता.बायोमार्कर परिवर्तन और नैदानिक या कार्यात्मक प्रतिक्रियाओं को समय पर ऑफसेट किया जा सकता है, इसलिए नमूनाकरण अनुसूची यह निर्धारित करती है कि एक्सपोज़र-प्रतिक्रिया संबंध बिल्कुल दिखाई दे रहा है या नहीं।
गैर-मानव प्राइमेट (एनएचपी) मॉडल उपयोगी हो जाते हैं जहां औषधीय तंत्र संरक्षित आणविक लक्ष्यों, जटिल प्रतिरक्षा इंटरैक्शन या शारीरिक प्रक्रियाओं पर निर्भर करता है जो पारंपरिक पशु मॉडल खराब रूप से प्रस्तुत करते हैं। बायोलॉजिक्स और अन्य प्रजाति-संवेदनशील चिकित्सा विज्ञान के लिए, एनएचपी अध्ययन शारीरिक रूप से प्रासंगिक सेटिंग में लक्ष्य जुड़ाव, प्रणालीगत जोखिम, प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रियाओं और फार्माकोडायनामिक प्रभावों की विशेषता बताते हैं।
एनएचपी अध्ययन अंतरप्रजातीय मतभेदों को समाप्त नहीं करता है। उनका मूल्य चयनित मॉडल की प्रासंगिकता, उम्मीदवार अणु की औषधीय क्रॉस-रिएक्टिविटी और मापे जा रहे बायोमार्कर की उपयुक्तता पर निर्भर करता है।
इसलिए एक ट्रांसलेशनल बायोमार्कर रणनीति कार्रवाई के तंत्र और इच्छित नैदानिक अनुप्रयोग के आसपास बनाई गई है, न कि उन अंतिम बिंदुओं के आसपास जो मापने के लिए सुविधाजनक होते हैं।
7. बायोमार्कर को मात्रात्मक विकास रणनीति में एकीकृत करना
बायोमार्कर तब सबसे अधिक परिणाम देते हैं जब वे पृथक माप के रूप में आने के बजाय एक एकीकृत विकास रणनीति के अंदर बैठते हैं।
प्रीक्लिनिकल विकास के दौरान, पीके माप प्रणालीगत एक्सपोज़र और, जहां प्रासंगिक हो, ऊतक एक्सपोज़र स्थापित करते हैं। लक्ष्य सहभागिता परीक्षण यह निर्धारित करते हैं कि उम्मीदवार अपने इच्छित आणविक लक्ष्य के साथ इंटरैक्ट करता है या नहीं। पीडी बायोमार्कर डाउनस्ट्रीम जैविक प्रतिक्रियाओं की विशेषता बताते हैं, और रोग-संबंधी समापन बिंदु कार्यात्मक या रोग संबंधी सुधार का प्रमाण प्रदान करते हैं।
पीके/पीडी मॉडलिंग और एक्सपोज़र-रिस्पांस विश्लेषण फिर उन डेटा को खुराक चयन, खुराक अंतराल और प्रारंभिक नैदानिक अध्ययन के डिजाइन पर निर्णयों में समेकित करता है।
नैदानिक विकास के दौरान, समान ढांचे को मानव पीके, रिसेप्टर अधिभोग, मार्ग गतिविधि, इमेजिंग निष्कर्षों और नैदानिक परिणामों के साथ परिष्कृत किया जाता है।
सूचना एक दिशा में प्रवाहित नहीं होती. नैदानिक अवलोकन दिखा सकते हैं कि एक बायोमार्कर का पूर्वानुमानित मूल्य सीमित है, कि एक लक्ष्य प्रासंगिक ऊतक में पर्याप्त रूप से संलग्न नहीं है, या कि प्रतिपूरक मार्ग उपचार प्रतिक्रिया को प्रभावित करते हैं। वे निष्कर्ष प्रीक्लिनिकल डेटा की व्याख्या और बाद के अध्ययनों के डिजाइन में वापस आते हैं।
एक व्यावहारिक बायोमार्कर रणनीति तीन आवश्यकताओं पर टिकी हुई है:
- जैविक वैधता:क्या बायोमार्कर इच्छित जैविक तंत्र को दर्शाता है?
- विश्लेषणात्मक वैधता:क्या इसे सटीक और पुनरुत्पादित रूप से मापा जा सकता है?
- नैदानिक प्रासंगिकता:क्या मापा गया परिवर्तन दवा विकास या रोगी परिणामों के लिए सार्थक जानकारी प्रदान करता है?
एक बायोमार्कर जो इनमें से एक या दो को संतुष्ट करता है, उसका अभी भी खोजपूर्ण अनुसंधान में उपयोग होता है; नैदानिक निर्णयों का समर्थन करने की इसकी क्षमता सीमित है।
बायोमार्कर चयन, परख विकास, नमूनाकरण रणनीति और क्रॉस-प्रजाति मूल्यांकन इसलिए प्रभावकारिता परिणाम उपलब्ध होने से पहले प्रारंभिक अध्ययन डिजाइन में शामिल हैं।
प्रीक्लिनिकल ट्रांसलेशनल रिसर्च के लिए निहितार्थ
प्रीक्लिनिकल फार्माकोलॉजी से क्लिनिकल विकास की ओर बढ़ने के लिए साक्ष्य से अधिक की आवश्यकता होती है कि एक उम्मीदवार दवा एक पशु मॉडल में प्रभाव पैदा करती है। इसके लिए इस दृष्टिकोण की आवश्यकता है कि नशीली दवाओं का प्रदर्शन, लक्ष्य जुड़ाव, डाउनस्ट्रीम जैविक गतिविधि और रोग-संबंधी परिणाम कैसे जुड़ते हैं।
एकीकृत पीके/पीडी अध्ययन और बायोमार्कर मूल्यांकन से वह दृश्य निर्मित होता है।
गैर-मानव प्राइमेट अनुसंधान में उन आकलनों को अनुदैर्ध्य शारीरिक माप के साथ जोड़ा जाता है,नैदानिक इमेजिंग, एकल प्रयोगात्मक ढांचे के अंदर ऊतक नमूनाकरण और कार्यात्मक समापन बिंदु। उदाहरण के लिए, एक एनएचपी सीएनएस अध्ययन, प्लाज्मा और मस्तिष्कमेरु द्रव दवा सांद्रता, इमेजिंग-आधारित मूल्यांकन, ऊतक-विशिष्ट लक्ष्य जुड़ाव और न्यूरोलॉजिकल या व्यवहारिक समापन बिंदुओं को एकीकृत कर सकता है। परिणाम एकल टर्मिनल माप के बजाय साक्ष्य की कई परतें हैं।
प्रिसिस बायोटेक में,एनएचपी फार्माकोलॉजीअध्ययन में अनुसंधान कार्यक्रम के उद्देश्यों के अनुसार पीके/पीडी मूल्यांकन, रोग-संबंधी बायोमार्कर मूल्यांकन, नैदानिक इमेजिंग और कार्यात्मक समापन बिंदु विश्लेषण शामिल है। विशिष्ट अध्ययन डिजाइन और विश्लेषणात्मक रणनीति उम्मीदवार दवा, कार्रवाई के तंत्र और इच्छित नैदानिक अनुप्रयोग द्वारा निर्धारित की जाती है।
बायोमार्कर को वॉल्यूम के बजाय निर्णय इनपुट के रूप में मानना व्यावहारिक अंतर है। जहां जैविक गतिविधि को प्रायोगिक मॉडल और नैदानिक अध्ययनों में लगातार मात्राबद्ध और व्याख्या किया जा सकता है, विकास के निर्णय साक्ष्य पर निर्भर होते हैं, और प्रीक्लिनिकल प्रभावकारिता और मानव प्रतिक्रिया के बीच की दूरी कुछ ऐसी हो जाती है जिसकी एक कार्यक्रम सीधे जांच कर सकता है।
