एनएचपी इमेजिंग से एसी-225 मानव खुराक प्रक्षेपण

एक पारंपरिक छोटे-अणु या एंटीबॉडी कार्यक्रम के लिए, प्रथम-मानव (एफआईएच) अध्ययन में शुरुआती खुराक को आमतौर पर बड़े पैमाने पर खुराक, प्रणालीगत जोखिम, फार्माकोलॉजी और विष विज्ञान के संबंध में माना जाता है। रेडियोफार्मास्युटिकल विकास एक और चर जोड़ता है: प्रशासित गतिविधि यह निर्धारित करती है कि ट्यूमर और स्वस्थ ऊतकों तक कितना विकिरण पहुंचाया जाता है।

एक के लिएएक्टिनियम-225 (एसी-225) थेरेपीइसलिए, प्रासंगिक प्रश्न केवल यह नहीं है कि कितना यौगिक प्रचलन में पहुंचता है। जांचकर्ताओं को यह अनुमान लगाने की भी आवश्यकता है कि रेडियोलेबल सामग्री कहां जमा होती है, यह प्रत्येक अंग में कितने समय तक रहती है, और अवशोषित विकिरण खुराक का क्या परिणाम हो सकता है। ट्यूमर-से-अंग खुराक संबंध इस मूल्यांकन का एक महत्वपूर्ण हिस्सा हैं, लेकिन उन्हें फार्माकोलॉजी, विषाक्तता, विनिर्माण और अन्य गैर-नैदानिक ​​​​साक्ष्यों के साथ माना जाता है।

प्रीक्लीनिकलआणविक इमेजिंगइस साक्ष्य का एक भाग प्रदान कर सकता है। एक लक्ष्यीकरण वेक्टर को एक उपयुक्त इमेजिंग रेडियोन्यूक्लाइड के साथ लेबल किया जा सकता है और उसके बाद गैर-मानव प्राइमेट्स (एनएचपी) में सीरियल पीईटी या एसपीईसीटी इमेजिंग की जा सकती है। परिणामी अंग-स्तरीय समय-गतिविधि डेटा का उपयोग निवास समय और समर्थन का अनुमान लगाने के लिए किया जा सकता हैमात्रामापीगणना. प्रारंभिक एसी-225 गतिविधि अनुमान को सूचित करने के लिए इन आंकड़ों को एक संदर्भ मानव मॉडल में स्केल किया जा सकता है।

यह लेख पर आधारित श्रृंखला का तीसरा लेख हैप्रिसिस बायोटेक आणविक इमेजिंग वेबिनार. पिछले लेख में वर्णित हैएनएचपी में संपूर्ण-शरीर जैववितरणसीरियल इमेजिंग और %ID/g माप का उपयोग करना। वे वितरण डेटा डोसिमेट्री वर्कफ़्लो के लिए एक इनपुट प्रदान कर सकते हैं, बशर्ते कि ट्रेसर, लेबलिंग रसायन विज्ञान, छवि मात्रा का ठहराव और चिकित्सीय निर्माण इच्छित विश्लेषण के लिए पर्याप्त रूप से तुलनीय हो।

रेडियोफार्मास्युटिकल खुराक के लिए प्लाज्मा पीके से अधिक की आवश्यकता क्यों होती है?

एक पारंपरिक विकास कार्यक्रम में, एक्सपोज़र-आधारित सुरक्षा मार्जिन अक्सर प्लाज्मा पीके मापदंडों से प्राप्त होता है जैसे कि वक्र के नीचे का क्षेत्र (एयूसी), अधिकतम एकाग्रता और निकासी, विष विज्ञान निष्कर्षों के साथ। रेडियोफार्मास्यूटिकल्स को ऊतक से जुड़ी गतिविधि और विकिरण खुराक के अतिरिक्त मूल्यांकन की आवश्यकता होती है।

एसी-225 एक अल्फा-उत्सर्जक रेडियोन्यूक्लाइड है जिसका भौतिक आधा जीवन लगभग 10 दिनों का है। अल्फा कणों की ऊतक सीमा छोटी होती है, आम तौर पर कई कोशिका व्यास के क्रम पर, और वे अपनी ऊर्जा क्षय स्थल के करीब जमा करते हैं। परिणामस्वरूप, जैविक प्रभाव रेडियोन्यूक्लाइड के स्थान और निवास समय पर दृढ़ता से निर्भर करता है। लक्ष्यीकरण वेक्टर, चेलेटर, फॉर्मूलेशन, प्रशासन मार्ग और जैविक स्वभाव के आधार पर, गतिविधि को सीमित करने वाले अंगों में गुर्दे, यकृत, अस्थि मज्जा या लार ग्रंथियां शामिल हो सकती हैं।

किसी मरीज का इलाज करने से पहले, विकास टीम को प्रभावकारिता और सुरक्षा के लिए प्रासंगिक अंगों में समय के साथ गतिविधि वितरण के अनुमान की आवश्यकता होती है। व्यावहारिक रूप से, इसके लिए जोखिम वाले लक्ष्य ऊतक और अंगों के लिए समय-गतिविधि वक्र की आवश्यकता होती है। टर्मिनल ऊतक अध्ययन प्रत्यक्ष माप प्रदान कर सकते हैं, लेकिन प्रत्येक जानवर आम तौर पर एक निर्धारित समय बिंदु से डेटा का योगदान देता है। इसलिए एक पूर्णकालिक पाठ्यक्रम के लिए कई टर्मिनल समूहों की आवश्यकता होती है, और माप अंतर-पशु परिवर्तनशीलता से प्रभावित होते हैं।

बड़े जानवरों की इमेजिंग विवो घटक में एक अनुदैर्ध्य जोड़ती है। यह प्रत्यक्ष ऊतक माप की आवश्यकता को दूर नहीं करता है, लेकिन यह दिखा सकता है कि एक ही विषय में समय के साथ अंग-संबंधी गतिविधि कैसे बदलती है।

इमेजिंग-आधारित डोसिमेट्री कैसे की जाती है

सामान्य दृष्टिकोण उसी पर एक इमेजिंग रेडियोन्यूक्लाइड का उपयोग करना है, या एक बारीकी से मेल खाने वाले, लक्ष्यीकरण वेक्टर का उपयोग करना है जो चिकित्सीय रेडियोन्यूक्लाइड ले जाएगा। लेबल किए गए परीक्षण लेख को अक्सर माइक्रोडोज़ डिज़ाइन में ट्रेसर द्रव्यमान पर प्रशासित किया जाता है, और जानवरों को सीरियल पीईटी या एसपीईसीटी इमेजिंग से गुजरना पड़ता है।

इमेजिंग मोडैलिटी और रेडियोन्यूक्लाइड का चुनाव वेक्टर की जैविक गतिशीलता पर निर्भर करता है। एक अल्पकालिक आइसोटोप तेजी से वितरण और निकासी वाले एक छोटे अणु के लिए उपयुक्त हो सकता है। धीमी गति से ऊतक अवशोषण और प्रतिधारण के साथ एंटीबॉडी या किसी अन्य वेक्टर के लिए लंबे समय तक जीवित रहने वाले आइसोटोप की आवश्यकता हो सकती है।

पूर्वनिर्धारित अंगों या रुचि के क्षेत्रों में गतिविधि का अनुमान लगाने के लिए क्रमिक छवियों को संसाधित किया जाता है। परिणामी अंग-स्तरीय गतिविधि डेटा को समय के साथ प्लॉट किया जाता है और निवास समय का अनुमान लगाने के लिए एकीकृत किया जाता है। फिर निवास समय को एक अवशोषित-खुराक मॉडल के भीतर एसी-225 जैसे इच्छित चिकित्सीय रेडियोन्यूक्लाइड के भौतिक क्षय विशेषताओं और उत्सर्जन डेटा के साथ जोड़ा जाता है।

एनएचपी अनुमानों को बाद में एक संदर्भ मानव मॉडल तक बढ़ाया जा सकता है। यह कदम शरीर के द्रव्यमान, अंग द्रव्यमान और, मॉडल के आधार पर, अन्य शारीरिक मापदंडों में अंतर को ध्यान में रखता है। आउटपुट मॉडल में शामिल अंगों के लिए प्रशासित गतिविधि की प्रति इकाई अनुमानित अवशोषित खुराक है। इसका उपयोग लक्ष्य-ऊतक एक्सपोज़र की तुलना उन अंगों में एक्सपोज़र से करने के लिए किया जा सकता है जो उपचार गतिविधि को सीमित कर सकते हैं।

गणना जैविक मान्यताओं से स्वतंत्र नहीं है। यह छवि डेटा की गुणवत्ता, अंग विभाजन, अंशांकन, चयनित गतिज मॉडल, इमेजिंग ट्रेसर और चिकित्सीय निर्माण के बीच संबंध और अंतरप्रजाति स्केलिंग के दौरान अनिश्चितता के उपचार पर निर्भर करता है।

केस स्टडी: सीरियल एनएचपी स्पेक्ट और एसी-225 खुराक प्रक्षेपण

वेबिनार में प्रिसिस बायोटेक की एनएचपी ट्रांसलेशनल अनुसंधान क्षमताओं और का वर्णन किया गयारेडियोरसायन विज्ञानऔर आणविक इमेजिंग क्षमताएं।

प्रस्तुत मामले में, एक रेडियोलेबल परीक्षण लेख एनएचपी को अंतःशिरा में प्रशासित किया गया था। समय के साथ पूरे शरीर में वितरण का पता लगाने के लिए सीरियल SPECT इमेजिंग का उपयोग किया गया। रेडियोन्यूक्लाइड डोसिमेट्री गणना का समर्थन करने के लिए अंग-स्तरीय गतिविधि डेटा का विश्लेषण किया गया था, और एनएचपी परिणामों को एसी-225 गतिविधि प्रक्षेपण के लिए एक संदर्भ मानव शरीर-वजन मॉडल में स्केल किया गया था।

एक ही इमेजिंग डेटासेट दो संबंधित विश्लेषणों का समर्थन कर सकता है। पहला एक जैव वितरण मूल्यांकन है, जो अंग से जुड़े सिग्नल का वर्णन करता है और इसमें %ID/g जैसे माप शामिल हो सकते हैं। दूसरा एक डोसिमेट्री विश्लेषण है, जो निवास समय और अवशोषित खुराक का अनुमान लगाने के लिए गतिविधि के समय पाठ्यक्रम का उपयोग करता है। ये विश्लेषण संबंधित हैं लेकिन विनिमेय नहीं हैं। एक जैव वितरण परिणाम स्वचालित रूप से एक मान्य अवशोषित-खुराक अनुमान नहीं है, और एक डोसिमेट्री परिणाम गणना में प्रयुक्त मान्यताओं पर निर्भर रहता है।

एक अनुदैर्ध्य डिज़ाइन प्रत्येक समय बिंदु को पूरी तरह से अलग अवलोकन के रूप में मानने से भी बचता है। एक ही जानवर में बार-बार इमेजिंग देखे गए समय पाठ्यक्रम में विषय-विषयक भिन्नता के योगदान को कम कर सकती है। यह टर्मिनल जानवरों की संख्या को कम करता है या नहीं यह अध्ययन के उद्देश्यों और आवश्यक पूर्व विवो पुष्टि की मात्रा पर निर्भर करता है।

एक इमेजिंग सरोगेट का चयन करना

रेडियोन्यूक्लाइड चयन को अपेक्षित जैविक समय पाठ्यक्रम और लक्ष्यीकरण वेक्टर के रसायन विज्ञान का पालन करना चाहिए। अध्ययन दल को दो अलग-अलग अर्ध-जीवन पर विचार करने की आवश्यकता है:

1. इमेजिंग रेडियोन्यूक्लाइड का भौतिक आधा जीवन; और
2. रक्त और ऊतकों में लेबल किए गए अणु का जैविक आधा जीवन।

प्रासंगिक वितरण और निकासी चरणों को पकड़ने के लिए इमेजिंग आइसोटोप को लंबे समय तक पता लगाने योग्य रहना चाहिए। उदाहरण के लिए, गैलियम-68 का भौतिक आधा जीवन लगभग 68 मिनट है। यह कुछ तेजी से वितरित अणुओं के लिए उपयुक्त हो सकता है, लेकिन यह आम तौर पर एक एंटीबॉडी के बाद के कैनेटीक्स को कैप्चर नहीं करेगा जो दिनों या हफ्तों तक प्रसारित होता है। लंबे समय तक जीवित रहने वाले रेडियोन्यूक्लाइड, जैसे पीईटी के लिए ज़िरकोनियम -89 या एसपीईसीटी के लिए आयोडीन -125, को धीमी जैविक प्रक्रियाओं के लिए माना जा सकता है जब लेबलिंग रसायन शास्त्र और अध्ययन डिजाइन उपयुक्त होते हैं। फ्लोरीन-18 तेज़ गतिकी वाले यौगिकों के लिए उपयुक्त हो सकता है।

भौतिक आधा जीवन निर्णय का केवल एक हिस्सा है। लेबल को मॉडलिंग की अवधि के लिए वेक्टर के साथ जुड़ा रहना चाहिए, और लेबलिंग प्रक्रिया को वेक्टर के वितरण या जैविक गतिविधि में भौतिक रूप से परिवर्तन नहीं करना चाहिए। विशिष्ट गतिविधि, रेडियोकेमिकल शुद्धता, सूत्रीकरण, स्थिरता, और इमेजिंग निर्माण और चिकित्सीय निर्माण के बीच संबंध सभी के मूल्यांकन की आवश्यकता होती है।

एक सरोगेट लेबल स्वचालित रूप से एसी-225-लेबल निर्माण के व्यवहार को पुन: उत्पन्न नहीं करता है। रेडियोन्यूक्लाइड, चेलेटर, विशिष्ट गतिविधि, आणविक अखंडता, या फॉर्मूलेशन में अंतर वितरण को बदल सकता है। इसलिए प्रक्षेपण केवल आइसोटोप प्रतिस्थापन के बजाय एक प्रलेखित तुलनीयता तर्क पर आधारित होना चाहिए।

अध्ययन क्या योगदान दे सकता है

एक इमेजिंग-आधारित डोसिमेट्री अध्ययन प्रदान कर सकता है:

• लक्ष्य ऊतक और प्रासंगिक अंगों के लिए अंग-स्तरीय समय-गतिविधि डेटा;
• प्रशासित गतिविधि की प्रति इकाई निवास समय और अवशोषित खुराक का अनुमान;
• अंगों में गतिविधि के साथ लक्ष्य-ऊतक जोखिम की तुलना जो उपचार को सीमित कर सकती है;
• समान सीरियल इमेजिंग डेटासेट से जैववितरण जानकारी; और
• वह जानकारी जिसे एफआईएच गतिविधि का मूल्यांकन करते समय पीके, टॉक्सिकोलॉजी, फार्माकोलॉजी और विनिर्माण डेटा के साथ माना जा सकता है।

इन आउटपुट का मूल्य अध्ययन डिजाइन और सत्यापन पर निर्भर करता है। उन्हें अनुमान या अनुमान के रूप में वर्णित किया जाना चाहिए, न कि भविष्य में रोगी की खुराक के प्रत्यक्ष माप के रूप में।

प्रक्षेपण स्वयं क्या स्थापित नहीं कर सकता

व्याख्या में अनिश्चितता के कई स्रोतों का दृश्यमान रहना आवश्यक है।

सबसे पहले, प्रक्षेपण इस धारणा पर निर्भर करता है कि इमेजिंग ट्रेसर चिकित्सीय निर्माण के वितरण की रिपोर्ट करता है। लेबल स्थिरता, केलेशन, फॉर्मूलेशन, या आणविक अखंडता में अंतर छवि वाली सामग्री और भविष्य के एसी-225 उत्पाद के बीच एक बेमेल पेश कर सकता है।

दूसरा, एसी-225 बेटी रेडियोन्यूक्लाइड्स की एक श्रृंखला के माध्यम से क्षय होता है। अल्फा क्षय के दौरान परमाणु पुनरावृत्ति, चेलेटर में बेटी उत्पादों की अवधारण को प्रभावित कर सकती है और क्षय के बाद कुछ बेटियों के पुनर्वितरण का कारण बन सकती है। मूल वेक्टर की इमेजिंग प्रत्येक बेटी आइसोटोप के वितरण को पूरी तरह से चित्रित नहीं करती है। इसलिए बेटी पुनर्वितरण और प्रतिधारण को डोसिमेट्री मॉडल और समग्र सुरक्षा मूल्यांकन में अलग से विचार करने की आवश्यकता है।

तीसरा, अंग-स्तरीय इमेजिंग ऊतक के भीतर अल्फा-कण ऊर्जा के माइक्रोमीटर-स्केल वितरण को हल नहीं कर सकती है। एक ही अंग के भीतर दो क्षेत्रों को अलग-अलग सेलुलर खुराक प्राप्त हो सकती है, भले ही उनकी औसत अंग गतिविधि समान दिखाई दे। माइक्रोडोसिमेट्री और सेलुलर स्थानीयकरण के लिए नियमित पीईटी या एसपीईसीटी से परे तरीकों की आवश्यकता होती है।

चौथा, अंतरप्रजाति स्केलिंग एक मॉडल-आधारित कदम है। एनएचपी शरीर रचना विज्ञान और शरीर विज्ञान कुछ कार्यक्रमों के लिए उपयोगी संदर्भ प्रदान कर सकते हैं, लेकिन एनएचपी-से-मानव संबंध सटीक नहीं है। अंग द्रव्यमान, रिसेप्टर अभिव्यक्ति, चयापचय, गुर्दे की हैंडलिंग और इम्यूनोजेनेसिटी सभी नैदानिक ​​​​स्वभाव को प्रभावित कर सकते हैं।

इन कारणों से, प्रीक्लिनिकल खुराक प्रक्षेपण को एफआईएच योजना के इनपुट के रूप में माना जाना चाहिए। प्रारंभिक प्रशासन के बाद क्लिनिकल इमेजिंग और फार्माकोकाइनेटिक माप की आवश्यकता यह आकलन करने के लिए होती है कि प्रीक्लिनिकल प्रक्षेपण रोगी के जैव वितरण का कितना अच्छा वर्णन करता है और बाद के गतिविधि निर्णयों को परिष्कृत करता है।

डॉसिमेट्री अध्ययन में एनएचपी को क्यों शामिल करें?

प्रारंभिक जैववितरण, औषध विज्ञान और विष विज्ञान कार्य के लिए कृंतक अध्ययन महत्वपूर्ण बने हुए हैं। एनएचपी तब जानकारी जोड़ सकता है जब विकास का प्रश्न नियोजित नैदानिक ​​​​प्रक्रिया के करीब की स्थितियों के तहत बड़े-जानवरों की शारीरिक रचना, संवहनी पहुंच, अंग आयाम, रिसेप्टर जीवविज्ञान या सीरियल इमेजिंग पर निर्भर करता है।

एनएचपी इमेजिंग एक ही जानवर से बार-बार अवलोकन उत्पन्न कर सकती है, जो अंग समय-गतिविधि वक्र के आकार का अनुमान लगाते समय उपयोगी होती है। यह उन अंगों के लिए पूरे शरीर का संदर्भ भी प्रदान कर सकता है जिनका अकेले प्लाज्मा पीके से आकलन करना मुश्किल है। ये फायदे एनएचपी डेटा को सार्वभौमिक रूप से बेहतर नहीं बनाते हैं, और प्रजातियों का चयन लक्ष्य, वेक्टर, चिकित्सीय तंत्र, अपेक्षित कैनेटीक्स और नियामक रणनीति के अनुसार किया जाना चाहिए।

प्रिसिस बायोटेक में आणविक इमेजिंग और डोसिमेट्री अध्ययन

प्रिसिस बायोटेक एनएचपी आणविक इमेजिंग अध्ययन का समर्थन करता है जिसमें रेडियोलेबल चयन, लेबलिंग, सीरियल पीईटी/सीटी या एसपीईसीटी/सीटी, अंग-स्तरीय छवि विश्लेषण और पीके, बायोमार्कर, फार्माकोलॉजी और सुरक्षा मूल्यांकन के साथ एकीकरण शामिल हो सकता है। वेबिनार में रेडियोकैमिस्ट्री, आइसोटोप लेबलिंग, पोस्ट-लेबलिंग तैयारी, शुद्धिकरण और गुणवत्ता-नियंत्रण प्रक्रियाओं का वर्णन किया गया।

उपयुक्त वर्कफ़्लो परीक्षण लेख और विकास प्रश्न पर निर्भर करता है। अध्ययन शुरू होने से पहले, टीम को चिकित्सीय निर्माण, इमेजिंग सरोगेट, लेबलिंग रसायन विज्ञान, अपेक्षित गतिज खिड़की, रुचि के अंग, छवि-मात्रा निर्धारण विधि, पूर्व विवो पुष्टिकरण योजना और मानव स्केलिंग के लिए उपयोग किए जाने वाले मॉडल को परिभाषित करना चाहिए।

एसी-225 कार्यक्रम के लिए, अध्ययन का उद्देश्य रेडियोलेबल वेक्टर वितरण से लेकर निवास समय और अवशोषित-खुराक अनुमान तक साक्ष्य की एक ट्रेस करने योग्य श्रृंखला बनाना है। अंतिम गतिविधि निर्णय में इस जानकारी को व्यापक गैर-नैदानिक ​​​​और नैदानिक ​​​​डेटासेट के साथ शामिल किया जाना चाहिए।

निष्कर्ष

एनएचपी में सीरियल आणविक इमेजिंग समय के साथ अंग-स्तरीय वितरण डेटा प्रदान करके एसी-225 गतिविधि प्रक्षेपण के विकास का समर्थन कर सकती है। जब इमेजिंग ट्रेसर चिकित्सीय निर्माण के लिए पर्याप्त रूप से तुलनीय होता है, तो इन डेटा का उपयोग निवास समय का अनुमान लगाने और संदर्भ मानव मॉडल पर स्केलिंग के बाद अवशोषित-खुराक गणना को सूचित करने के लिए किया जा सकता है।

दृष्टिकोण की स्पष्ट सीमाएँ हैं। यह सीधे भविष्य के रोगी की खुराक को मापता नहीं है, बेटी रेडियोन्यूक्लाइड पुनर्वितरण को पूरी तरह से चित्रित नहीं करता है, सेलुलर अल्फा-कण खुराक को हल नहीं करता है, या अंतरप्रजाति स्केलिंग में अनिश्चितता को समाप्त नहीं करता है। यह एक एकीकृत कार्यक्रम के एक भाग के रूप में सबसे उपयोगी है जिसमें रेडियोकैमिस्ट्री, छवि सत्यापन, पीके, बायोडिस्ट्रीब्यूशन, डोसिमेट्री मॉडलिंग, टॉक्सिकोलॉजी, फार्माकोलॉजी और प्रारंभिक नैदानिक ​​​​इमेजिंग शामिल है।

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