एनएचपी में एवी शंट थ्रोम्बोसिस: प्रवाह, थ्रोम्बस और रक्तस्राव समापन बिंदुओं की व्याख्या करना
धमनीशिरापरक (एवी) शंट थ्रोम्बोसिस अध्ययन के अंत में बरामद थक्के की मात्रा कई में से एक है। में एकगैर-मानव प्राइमेट (एनएचपी) एवी शंट मॉडल, रक्त प्रवाह के तहत एक परिभाषित एक्स्ट्राकोर्पोरियल परीक्षण खंड से होकर गुजरता है। सेटअप रक्त-संपर्क सतह पर प्रवाह व्यवहार और थ्रोम्बस गठन के मूल्यांकन का समर्थन करता है, और पूरक हेमोस्टेसिस समापन बिंदु एक एंटीथ्रोम्बोटिक प्रतिक्रिया के सुरक्षा पक्ष का वर्णन करता है।
ये माप विभिन्न प्रश्नों का उत्तर देते हैं। प्रवाह इंगित करता है कि क्या विकासशील थ्रोम्बस धैर्य को प्रभावित कर रहा है। थ्रोम्बस बोझ परीक्षण खंड पर या उसके भीतर जमा की गई सामग्री का वर्णन करता है।रक्तस्राव और रक्तस्तम्भनउपाय दिखाते हैं कि क्या घनास्त्रता का अवरोध सामान्य हेमोस्टेसिस पर अत्यधिक प्रभाव डालता है। कोई भी एकल समापन बिंदु औषध विज्ञान के सभी तीन आयामों को कवर नहीं करता है।
एवी शंट मॉडल क्या मापता है?
एवी शंट थ्रोम्बोसिस मॉडलएक परीक्षण उपकरण या ग्राफ्ट खंड को एक सर्किट में रखें जो इसे बहते रक्त के संपर्क में लाए। किसी विदेशी सतह के साथ संपर्क, स्थानीय ज्यामिति और परिणामी प्रवाह क्षेत्र प्लेटलेट आसंजन और सक्रियण, जमावट और फाइब्रिन गठन की शुरुआत करते हैं। इन प्रक्रियाओं के बीच संतुलन परीक्षण लेख, सतह सामग्री, उपकरण ज्यामिति और हेमोडायनामिक स्थितियों के साथ-साथ जानवर की आधारभूत हेमटोलोगिक स्थिति पर निर्भर करता है।
ऐतिहासिक कार्य ने धमनी धमनी या धमनी शिरापरक शंट में रक्त के संपर्क में आने वाले परीक्षण उपकरणों का उपयोग करके रीसस बंदरों में थ्रोम्बस गठन को मापने की व्यवहार्यता स्थापित की। एक अध्ययन में, एक परिभाषित एक्सपोज़र के दौरान जमा हुए थ्रोम्बस को ग्रेविमेट्रिक रूप से मात्राबद्ध किया गया था; डिवाइस की ज्यामिति और सामग्री ने पुनर्प्राप्त राशि को प्रभावित किया, और जांचकर्ताओं ने धमनीधमनी विन्यास की तुलना में एवी में अधिक अनुमानित प्रवाह की सूचना दी।[1] एक संबंधित अध्ययन ने तुलना करने के लिए मॉडल का उपयोग कियाएंटीथ्रॉम्बोटिक एजेंटऔर अल्ट्रास्ट्रक्चरल मूल्यांकन के साथ संयुक्त ग्रेविमेट्रिक थ्रोम्बस माप। [2] ये अध्ययन समकालीन एनएचपी अध्ययन के लिए तैयार प्रोटोकॉल या सार्वभौमिक संदर्भ सीमा नहीं, बल्कि सिद्धांत का प्रमाण प्रदान करते हैं।
मॉडल को रक्त प्रवाह और एक परिभाषित रक्त-संपर्क सतह के आसपास निर्मित एक नियंत्रित, तीव्र थ्रोम्बोजेनिक चुनौती के रूप में मानें। यह रोगियों में सहज धमनी या शिरापरक घनास्त्रता की प्रत्येक विशेषता को पुन: उत्पन्न नहीं करता है। डिवाइस से जुड़े क्लॉट एंडपॉइंट को प्लाक टूटना, शिरापरक थ्रोम्बोम्बोलिज़्म, स्ट्रोक, मायोकार्डियल रोधगलन या क्लिनिकल ग्राफ्ट विफलता के लिए प्रत्यक्ष प्रॉक्सी के रूप में नहीं पढ़ा जाना चाहिए।
तीन समापन बिंदु डोमेन, और उन्हें अलग क्यों रहना चाहिए
1. प्रवाह और शंट धैर्य
प्रवाह थ्रोम्बस और परीक्षण सर्किट के बीच विकसित हो रही बातचीत का एक कार्यात्मक रीडआउट है। अध्ययन डिज़ाइन के आधार पर, उपयोगी सारांश में बेसलाइन और सीरियल प्रवाह प्रोफ़ाइल, बेसलाइन से परिवर्तन, समय के साथ प्रवाह, या समय से पूर्व निर्दिष्ट प्रवाह में कमी या रुकावट शामिल है। यदि प्रवाह की लगातार निगरानी की जाती है, तो डेटा दिखाता है कि परिवर्तन कब शुरू होता है और क्या यह कायम रहता है, ऐसी जानकारी जो अकेले टर्मिनल माप प्रदान नहीं कर सकता है।
माप प्रणाली के संबंध में प्रवाह की व्याख्या की जानी चाहिए। जांच प्लेसमेंट, सर्किट प्रतिरोध, डिवाइस आयाम, दबाव की स्थिति, तापमान और तकनीकी रुकावटें रिकॉर्ड किए गए सिग्नल को प्रभावित करती हैं। एक प्रोटोकॉल को स्वीकार्य बेसलाइन रेंज को परिभाषित करना चाहिए, सिग्नल कलाकृतियों को कैसे संभाला जाता है और उपचार समूहों की तुलना करने से पहले प्रवाह में व्याख्या योग्य कमी क्या होती है। "अवरोधन का समय" केवल तभी सार्थक है जब सीमा और अवलोकन विंडो पूर्व-निर्दिष्ट होती है और मॉडल चयनित शर्तों के तहत विश्वसनीय रूप से उस घटना तक पहुंचता है।
निचला थ्रोम्बस द्रव्यमान यह साबित नहीं करता है कि प्रवाह संरक्षित था, और संरक्षित प्रवाह यह साबित नहीं करता है कि छोटा थ्रोम्बस बना है। एक गैर-अवरोधक जमा अचानक प्रवाह परिवर्तन के बिना बनता है; रणनीतिक रूप से स्थित जमाव मामूली कुल द्रव्यमान के बावजूद प्रवाह को बाधित करता है। प्रवाह और थ्रोम्बस बोझ पूरक समापन बिंदु हैं, और कोई भी दूसरे का विकल्प नहीं है।
2. थ्रोम्बस बोझ और संरचना
टर्मिनल थ्रोम्बस मूल्यांकन परीक्षण खंड पर या उसके भीतर बनी सामग्री की मात्रा निर्धारित करता है। ग्रेविमेट्रिक माप ऐतिहासिक प्राइमेट साहित्य में एक प्रत्यक्ष, स्थापित दृष्टिकोण है, लेकिन परिणाम मानकीकृत पुनर्प्राप्ति, हैंडलिंग और वजन पर निर्भर करता है। प्रोटोकॉल को निर्दिष्ट करना चाहिए कि क्या मापा गया समापन बिंदु गीला या संसाधित द्रव्यमान है, अवशिष्ट रक्त को कैसे संबोधित किया जाता है, और क्या परिणाम प्रासंगिक डिवाइस विशेषता जैसे कि उजागर क्षेत्र या एक्सपोज़र अवधि के लिए सामान्यीकृत होते हैं। ये विकल्प सभी समूहों में एक जैसे होने चाहिए और एक ही तरीके से रिपोर्ट किए जाने चाहिए।
अकेले द्रव्यमान से यह पता नहीं चलता कि थ्रोम्बस में क्या है या यह कैसे बना। जहां वैज्ञानिक रूप से उचित है, इमेजिंग या माइक्रोस्कोपी और प्लेटलेट और फाइब्रिन घटकों का लक्षित मूल्यांकन यंत्रवत संदर्भ जोड़ता है। इस तरह के विश्लेषण प्लेटलेट-समृद्ध और फाइब्रिन-समृद्ध सामग्री के सापेक्ष योगदान में परिवर्तन से समग्र जमाव में परिवर्तन को अलग करने में मदद करते हैं। विधि, नमूना स्थान और स्कोरिंग दृष्टिकोण को पहले से परिभाषित करें, और एक खोजपूर्ण आकृति विज्ञान रीडआउट को तब तक खोजपूर्ण मानें जब तक कि यह योग्य न हो जाए।
एक उपयोगी समापन बिंदु सेट इन-सर्किट अवलोकन को पुनर्प्राप्त नमूने से जोड़ता है: एक्सपोज़र के दौरान प्रवाह प्रक्षेपवक्र, समापन बिंदु पर थ्रोम्बस राशि और, जहां शामिल है, थ्रोम्बस संरचना का लक्षण वर्णन। वह अनुक्रम एकल टर्मिनल भार की तुलना में अधिक पूर्ण रीडिंग देता है।
3. रक्तस्राव और रक्तस्तम्भन
एंटीथ्रॉम्बोटिक गतिविधि और इसकीहेमोस्टेसिस पर प्रभावएक ही विश्लेषण में हैं. एक अध्ययन आम तौर पर रक्तस्राव के नैदानिक टिप्पणियों, पहुंच या प्रक्रियात्मक साइटों का मूल्यांकन, एक प्रोटोकॉल-परिभाषित रक्तस्राव माप और दवा के तंत्र से संबंधित प्रयोगशाला या फार्माकोडायनामिक डेटा को जोड़ता है। सटीक पैनल किसी अन्य प्रजाति या फार्माकोलॉजी वर्ग से कॉपी किए गए टेम्पलेट के बजाय परीक्षण लेख और अध्ययन प्रश्न का अनुसरण करता है।
रक्तस्राव का समय, जब उपयोग किया जाता है, एक संदर्भ-निर्भर उपाय है जो विधि और निष्पादन से प्रभावित होता है; यह नैदानिक रक्तस्राव जोखिम का प्रत्यक्ष अनुमान नहीं है। इसी तरह, नियमित जमावट परीक्षण, प्लेटलेट काउंट या प्लेटलेट-फ़ंक्शन परीक्षण प्रत्येक हेमोस्टेसिस के केवल एक हिस्से को पकड़ते हैं और हर तंत्र के लिए समान रूप से संवेदनशील नहीं होते हैं। जब किसी एकल प्रयोगशाला परिणाम को पूर्ण सुरक्षा निष्कर्ष के रूप में मानने के बजाय, टिप्पणियों को एक्सपोज़र और फार्माकोडायनामिक डेटा, जैसे प्रासंगिक जमावट या प्लेटलेट मार्ग परख के साथ जोड़ा जाता है, तो व्याख्या अधिक मजबूत होती है।
ब्लीडिंग समापन बिंदुओं को भी एक मानकीकृत दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है औरपशु कल्याणएनएचपी में समीक्षा। प्रोटोकॉल में बताया जाना चाहिए कि घटनाओं को कैसे देखा और वर्गीकृत किया जाता है, प्रासंगिक अवलोकन अवधि, अनुवर्ती या हस्तक्षेप के लिए मानदंड, और प्रक्रियात्मक रक्तस्राव को दवा से संबंधित संकेत से कैसे अलग किया जाता है। एक छोटे से अध्ययन में रक्तस्राव का पता नहीं चलने के साथ कम घनास्त्रता की खोज "कोई रक्तस्राव जोखिम नहीं" के दावे का समर्थन नहीं करती है।
औषध विज्ञान प्रश्न के इर्द-गिर्द एक समापन बिंदु पैकेज बनाएं
समापन बिंदु चयन इच्छित निर्णय का अनुसरण करता है। एक एंटीप्लेटलेट प्रोग्राम के लिए आमतौर पर प्लेटलेट जमाव या कार्य, प्रवाह और हेमोस्टेसिस मूल्यांकन की आवश्यकता होती है। एक थक्कारोधी कार्यक्रम जमावट-मार्ग फार्माकोडायनामिक्स और एक्सपोज़र को चालू करता है, जो थ्रोम्बस गठन में बदलाव को व्याख्या योग्य बनाता है। एक सतह-संशोधित उपकरण सामग्री-विशिष्ट जमाव और सतह लक्षण वर्णन पर जोर देता है। प्रत्येक मामले में समापन बिंदु कार्रवाई के तंत्र और मॉडल की सीमाओं तक पहुंचते हैं।
एक सुसंगत एवी शंट अध्ययन आम तौर पर चार सूचना धाराओं को संरेखित करता है:
- कार्यात्मक प्रतिक्रिया:प्रवाह व्यवहार और कोई पूर्व-निर्दिष्ट धैर्य या रोड़ा माप।
- थ्रोम्बस प्रतिक्रिया:जमा की गई राशि, संरचना या आकारिकी के साथ उचित होने पर मूल्यांकन किया गया।
- औषध विज्ञान:व्याख्या योग्य समय बिंदुओं पर परीक्षण-लेख एक्सपोज़र और तंत्र-प्रासंगिक फार्माकोडायनामिक माप।
- हेमोस्टैटिक संदर्भ:नैदानिक रक्तस्राव अवलोकन और उम्मीदवार के लिए उपयुक्त चयनित प्रयोगशाला या कार्यात्मक उपाय।
विश्लेषण योजना को प्राथमिक समापन बिंदु की पहचान करनी चाहिए और इसे सहायक या खोजपूर्ण उपायों से अलग करना चाहिए। यादृच्छिकीकरण, जहां संभव हो अंधाधुंध मूल्यांकन, नियंत्रण की स्थिति,नमूना-आकार का औचित्यऔर तकनीकी विफलताओं का पूर्वनिर्धारित प्रबंधन व्याख्यात्मक अनिश्चितता को कम करता है। जहां बार-बार एक्सपोज़र या जानवरों के भीतर तुलना पर विचार किया जाता है, डिज़ाइन को कैरीओवर, वाशआउट और चयनित समापन बिंदुओं की जैविक परिवर्तनशीलता को ध्यान में रखना चाहिए।
परिवर्तनशीलता के स्रोत जो परिणाम बदलते हैं
एवी शंट थ्रोम्बोसिस परिणाम प्रायोगिक विन्यास के लिए विशिष्ट है। डिवाइस सामग्री और ज्यामिति, उजागर सतह क्षेत्र, सर्किट आयाम, प्रवाह की स्थिति, एक्सपोज़र अवधि और पेरी-प्रक्रियात्मक प्रबंधन सभी थ्रोम्बस गठन को प्रभावित करते हैं। प्लेटलेट गिनती और कार्य, हेमटोक्रिट, जमावट स्थिति, प्रजाति, व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता और सहवर्ती दवाओं सहित जैविक कारक भी प्रतिक्रिया को प्रभावित करते हैं।
ये कारक केवल तकनीकी विवरण नहीं हैं। यदि वे समूहों या अध्ययन अवधियों में भिन्न होते हैं, तो वे स्पष्ट उपचार प्रभाव को बदल देते हैं। बेसलाइन हेमेटोलॉजी, सुसंगत डिवाइस तैयारी और हैंडलिंग, कैलिब्रेटेड प्रवाह माप, प्रक्रियात्मक मानकीकरण और संपूर्ण दस्तावेज़ीकरण समापन बिंदु वैधता का हिस्सा हैं। एक प्रोटोकॉल को यह भी परिभाषित करना चाहिए कि प्रवाह में अप्रत्याशित रुकावट, डिवाइस की विफलता या अपर्याप्त थ्रोम्बस गठन को कैसे दर्ज किया जाएगा और विश्लेषण में इलाज किया जाएगा।
एनएचपी संदर्भ तब मूल्य जोड़ता है जब अध्ययन के लिए प्राइमेट में एक्सपोज़र, फार्माकोलॉजी और हेमोस्टैटिक प्रतिक्रिया के एकीकृत विवो मूल्यांकन की आवश्यकता होती है। यह मॉडल योग्यता की आवश्यकता को समाप्त नहीं करता है। ऐतिहासिक रीसस अध्ययनों से पता चलता है कि एवी शंट थ्रोम्बस पीढ़ी और एंटीथ्रॉम्बोटिक प्रभावों के अध्ययन का समर्थन करते हैं, लेकिन वे यह स्थापित नहीं करते हैं कि परिणाम किसी अन्य प्रजाति, डिवाइस कॉन्फ़िगरेशन, यौगिक वर्ग या समकालीन अध्ययन सेटिंग में अपरिवर्तित स्थानांतरित होते हैं। [1,2]
अनुवादात्मक व्याख्या: एक लाभ-जोखिम प्रोफ़ाइल
यह निष्कर्ष कि एक उम्मीदवार ने "घनास्त्रता कम कर दी" अपने आप में बहुत कम कहता है। सवाल यह है कि क्या कमी प्रवाह में दिखाई दी, थ्रोम्बस बोझ में, या दोनों में; क्या इसने दवा के प्रदर्शन और अपेक्षित फार्माकोडायनामिक तंत्र पर नज़र रखी; और समान एक्सपोज़र रेंज पर हेमोस्टेसिस डेटा क्या दिखाता है। समापन बिंदुओं के बीच विसंगति जानकारीपूर्ण है, और आमतौर पर एक असफल प्रयोग के बजाय संवेदनशीलता, समय, थक्के के स्थान या तंत्र में अंतर को दर्शाती है।
एनएचपी एवी शंट थ्रोम्बोसिस मॉडल एंटीथ्रॉम्बोटिक फार्माकोलॉजी के प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन में योगदान देता है जब इसका कॉन्फ़िगरेशन और समापन बिंदु हाथ में लिए गए निर्णय से मेल खाते हैं। इसकी ताकत प्रवाह, उपकरण से जुड़े थ्रोम्बस और प्रणालीगत फार्माकोलॉजी को एक प्रयोगात्मक संदर्भ में लाने में निहित है। इसकी सीमाएँ उतनी ही मायने रखती हैं: यह एक तीव्र, कॉन्फ़िगरेशन-निर्भर मॉडल है और अकेले किसी विशिष्ट रोगी आबादी में नैदानिक प्रभावकारिता, नैदानिक रक्तस्राव जोखिम या चिकित्सीय लाभ स्थापित नहीं कर सकता है।
अनुवादक टीमों के लिए, व्यावहारिक प्राथमिकता पहले प्रश्न को परिभाषित करना है, फिर एक प्रवाह समापन बिंदु, एक थ्रोम्बस समापन बिंदु और एक हेमोस्टेसिस पैकेज का चयन करना है जिसे एक साथ पढ़ने के लिए डिज़ाइन किया गया है। वह संरेखण, माप की संख्या नहीं, यह निर्धारित करता है कि अध्ययन निर्णय-प्रासंगिक साक्ष्य उत्पन्न करता है या नहीं।
अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्नों
प्रश्न: एनएचपी एवी शंट थ्रोम्बोसिस मॉडल क्या मापता है?
ए: यह एनएचपी में प्रवाह के तहत एक परिभाषित रक्त-संपर्क परीक्षण खंड पर या उसके भीतर थ्रोम्बस गठन का मूल्यांकन करता है। प्रोटोकॉल के आधार पर, समापन बिंदुओं में प्रवाह व्यवहार, पुनर्प्राप्त थ्रोम्बस बोझ, थ्रोम्बस संरचना, दवा एक्सपोजर, फार्माकोडायनामिक गतिविधि और हेमोस्टैटिक प्रभाव शामिल हैं।
प्रश्न: प्रवाह के साथ-साथ थ्रोम्बस द्रव्यमान को क्यों मापें?
ए: प्रवाह प्रयोग के दौरान कार्यात्मक धैर्य का वर्णन करता है, जबकि थ्रोम्बस द्रव्यमान संग्रह समापन बिंदु पर जमा सामग्री की मात्रा निर्धारित करता है। उपाय संबंधित हैं लेकिन विनिमेय नहीं हैं: थ्रोम्बस कभी-कभी बिना रुकावट के जमा हो जाता है, और रणनीतिक रूप से स्थित एक छोटा सा थक्का प्रवाह को असमान रूप से प्रभावित करता है।
प्रश्न: क्या कम थ्रोम्बस बोझ का मतलब कम रक्तस्राव जोखिम है?
उत्तर: नहीं, एंटीथ्रॉम्बोटिक प्रभावकारिता और रक्तस्राव संबंधित फार्माकोलॉजी डोमेन हैं जिन्हें अलग से मापा जाना चाहिए। एक अध्ययन में एक तंत्र-उपयुक्त हेमोस्टेसिस मूल्यांकन शामिल होना चाहिए, और अकेले थ्रोम्बस बोझ में कमी से नैदानिक रक्तस्राव जोखिम की अनुपस्थिति स्थापित नहीं होती है।
प्रश्न: क्या एवी शंट परिणाम नैदानिक घनास्त्रता परिणामों की भविष्यवाणी कर सकते हैं?
ए: वे एक परिभाषित डिवाइस-एंड-फ्लो कॉन्फ़िगरेशन में एंटीथ्रॉम्बोटिक गतिविधि के बारे में प्रीक्लिनिकल साक्ष्य प्रदान करते हैं। वे स्वयं, नैदानिक परिणामों की भविष्यवाणी नहीं करते हैं या सहज धमनी या शिरापरक घनास्त्रता के सभी तंत्रों को पुन: पेश नहीं करते हैं।
संदर्भ
- मेसन आरजी, वुल्फ आरएच, ज़कर डब्ल्यूएच, शिनोडा बीए।थ्रोम्बस पीढ़ी के लिए एक अमानवीय प्राइमेट संवहनी शंट मॉडल।प्रयोगशाला जांच. 1976;34(6):558-564.पबमेड पीएमआईडी: 819713.
- मेसन आरजी, वुल्फ आरएच, ज़कर डब्ल्यूएच, शिनोडा बीए, मोहम्मद एसएफ।एक गैरमानव प्राइमेट वैस्कुलर शंट मॉडल में एंटीथ्रॉम्बोटिक एजेंटों के प्रभाव का मूल्यांकन किया गया।अमेरिकन जर्नल ऑफ़ पैथोलॉजी. 1976.पबमेड पीएमआईडी: 820202; पूर्ण पाठ.
