ओलिगोन्यूक्लियोटाइड दवाएँ सीमित मौखिक अवशोषण प्रदर्शित करती हैं और मुख्य रूप से गैर-एंटरल मार्गों के माध्यम से प्रशासित की जाती हैं। उन्हें आम तौर पर चमड़े के नीचे या अंतःशिरा इंजेक्शन के माध्यम से दिया जाता है, हालांकि मौखिक प्रशासन की कुछ रिपोर्टें मिली हैं। कुछ मामलों में, स्थानीय उपचार इंट्राविट्रियल या इंट्राथेकल इंजेक्शन के माध्यम से प्राप्त किया जा सकता है। इन दवाओं का अवशोषण तेजी से होता है, जिसमें अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता 2 से 6 घंटे के भीतर पहुँच जाती है।
आईएसआईएस 104838 के अंतःशिरा प्रशासन के बाद रक्त सांद्रता वक्र [यू आरजेड, एट अल., 2013; गीरी आरएस, एट अल., 2015]।
दूसरी पीढ़ी के एंटीसेंस ऑलिगोन्युक्लियोटाइड्स (एएसओ) का प्लाज्मा पीके एक बहु-चरणीय उन्मूलन पैटर्न प्रदर्शित करता है। परिसंचरण से ऊतकों तक दवा परिवहन की प्रक्रिया अपेक्षाकृत तेज़ है, जिसके परिणामस्वरूप 0.5 से 3 घंटे तक का छोटा वितरण आधा जीवन होता है। प्रशासन के बाद रक्त में दवा की सांद्रता तेजी से कम हो जाती है, 4-6 घंटों के भीतर 10-20 गुना कमी और 24 घंटों के भीतर 2-4 लॉग ऑर्डर ऑफ़ मैग्नीट्यूड कमी के साथ। ऊतक कोशिकाओं द्वारा ग्रहण किए जाने के बाद, ऊतकों के भीतर दवा का निपटान बेहद धीमा होता है। इस स्तर पर, रक्त दवा सांद्रता बहुत कम होती है, और ऊतकों में उन्मूलन आधा जीवन 2 सप्ताह से 2 महीने तक हो सकता है। यह लंबा ऊतक उन्मूलन आधा जीवन लक्ष्य स्थल पर कार्रवाई की विस्तारित अवधि में तब्दील हो जाता है। प्लाज्मा में दवा का टर्मिनल उन्मूलन आधा जीवन ऊतकों में इसके उन्मूलन आधा जीवन को दर्शाता है, जो ऊतक कोशिकाओं से बाह्यकोशिकीय द्रव और प्लाज्मा डिब्बे में दवा के पुनर्वितरण की धीमी प्रक्रिया को दर्शाता है। प्लाज्मा वितरण की तुलना में, ऑलिगोन्युक्लियोटाइड दवाओं को कोशिकाओं में वितरित होने में आमतौर पर अधिक समय लगता है, जिसके परिणामस्वरूप दवा की सांद्रता के सापेक्ष फार्माकोडायनामिक प्रतिक्रिया की शुरुआत में देरी होती है।
मिपोमेरसेन के बार-बार उपचर्म प्रशासन के बाद प्लाज्मा गर्त सांद्रता (औसत ± एसई) निम्नानुसार है:
खुराक व्यवस्था I: एक 2- सप्ताह के खुराक-लोडिंग चरण के बाद, 11 सप्ताह तक साप्ताहिक रूप से एक बार खुराक।
खुराक व्यवस्था II: 13 सप्ताह तक साप्ताहिक रूप से एक बार खुराक (400 मिलीग्राम/सप्ताह खुराक समूह को 10 सप्ताह तक खुराक दी गई)।
कृपया ध्यान दें कि प्लाज़्मा गर्त सांद्रता के वास्तविक संख्यात्मक मान आपके द्वारा प्रदान किए गए पाठ में प्रदान नहीं किए गए हैं। यदि आपके पास विशिष्ट संख्यात्मक डेटा है, तो मैं अनुवाद में उन्हें शामिल करने में आपकी सहायता कर सकता हूँ।
उनके लंबे ऊतक अर्ध-जीवन के कारण, ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड दवाओं को आमतौर पर साप्ताहिक, मासिक या यहां तक कि वार्षिक आधार पर प्रशासित किया जाता है। उदाहरण के लिए, 2020 में स्वीकृत siRNA दवा लुमासिरन को शुरू में मासिक रूप से प्रशासित किया जाता है, उसके बाद हर तीन महीने में खुराक दी जाती है, जिससे रोगी अनुपालन में काफी सुधार होता है। इसके अतिरिक्त, ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड दवाएं आमतौर पर लंबे समय तक लक्ष्य अधिभोग प्रदर्शित करती हैं, उदाहरण के लिए, लुमासिरन, तीन महीने तक स्थिर यकृत लक्ष्य अधिभोग बनाए रखता है।
प्रजातियों में समान पी.के. व्यवहार [रिचर्ड एस. गीरी, 2009]।
कई बार दवा देने के बाद, शरीर में दवा का संचयन बहुत कम होता है, मुख्य रूप से इसलिए क्योंकि दवा प्लाज्मा से ऊतकों में तेजी से फैलती है और ऊतकों के भीतर धीमी चयापचय से गुजरती है। ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड दवाएं शरीर में अपेक्षाकृत धीरे-धीरे स्थिर-अवस्था सांद्रता तक पहुँचती हैं, और दवा का संचयन केवल तब होता है जब दवा ऊतकों के भीतर स्थिर-अवस्था प्राप्त कर लेती है। ऊतकों में स्थिर-अवस्था दवा सांद्रता की प्राप्ति खुराक की आवृत्ति और दवा के अंतर्निहित लंबे ऊतक उन्मूलन अर्ध-जीवन पर निर्भर करती है। उदाहरण के लिए, 2 से 4 सप्ताह के ऊतक उन्मूलन अर्ध-जीवन (प्लाज्मा में वितरण के बाद के चरण के माध्यम से अनुमानित) वाली दवा को प्लाज्मा में स्थिर-अवस्था तक पहुँचने में 2 से 4 महीने लग सकते हैं (यह मानते हुए कि कोई लोडिंग खुराक का उपयोग नहीं किया जाता है)। लोडिंग खुराक का उपयोग दवा को स्थिर-अवस्था तक पहुँचने में लगने वाले समय को तेज़ करने के लिए किया जा सकता है, लेकिन यह लोडिंग चरण के दौरान खुराक-सीमित विषाक्तता के साथ आ सकता है।
अंतर-प्रजाति स्थिर-अवस्था प्लाज्मा एयूसी (वक्र के नीचे का क्षेत्र) और निकासी दर (सीएल/एफ) (औसत ± एसडी) मिलीग्राम/किलोग्राम खुराक (ए और सी) या मिलीग्राम/एम2 खुराक (बी और डी) के संबंध में [यानफ़ेंग वांग, एट अल., 2019]।
एक निश्चित खुराक सीमा के भीतर, ऑलिगोन्युक्लियोटाइड दवाएं प्लाज्मा में रैखिक फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं का प्रदर्शन करती हैं। हालांकि, खुराक में और वृद्धि के साथ, वे चयापचय संतृप्ति द्वारा विशेषता वाले गैर-रैखिक फार्माकोकाइनेटिक्स प्रदर्शित करते हैं। इन दवाओं के उपचर्म इंजेक्शन से अंतःशिरा इंजेक्शन की तुलना में प्लाज्मा में कम शिखर सांद्रता होती है। एक ही खुराक पर उपचर्म और अंतःशिरा प्रशासन के बीच प्लाज्मा फार्माकोकाइनेटिक्स में अंतर के बावजूद, लक्ष्य अंगों में सांद्रता लगभग बराबर होती है। ऑलिगोन्युक्लियोटाइड दवाओं की फार्माकोकाइनेटिक (पीके) विशेषताएं उनके सामान्य भौतिक गुणों, रासायनिक संशोधनों, दवा वितरण प्रणालियों और संयुग्म गुणों से निकटता से संबंधित हैं। ये पीके विशेषताएं न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम से काफी हद तक स्वतंत्र हैं। उदाहरण के लिए, समान भौतिक गुणों वाली कई एंटीसेंस ऑलिगोन्युक्लियोटाइड दवाएं, जैसे कि 2'-MOE के साथ संशोधित, कृंतक, कुत्तों, बंदरों और मनुष्यों में लगातार पीके व्यवहार प्रदर्शित करती हैं।
एक ही 2'-MOE (2'-मेथॉक्सीएथिल) संशोधन के साथ दो अलग-अलग अनुक्रम अलग-अलग यकृत और गुर्दे के अर्ध-आयु को प्रदर्शित करते हैं, लेकिन एक समान यकृत-से-प्लाज्मा दवा सांद्रता अनुपात होता है, जो समय के साथ स्थिर रहता है [रिचर्ड एस गीरी, 2009]।
ऊतकों से प्लाज्मा में पुनर्वितरण की प्रक्रिया के दौरान, ऑलिगोन्युक्लियोटाइड दवाएँ आमतौर पर प्लाज्मा और यकृत में अपनी सांद्रता के बीच एक अपेक्षाकृत निश्चित अनुपात बनाए रखती हैं। ऐसी रिपोर्टें आई हैं जो दर्शाती हैं कि दूसरी पीढ़ी के ASO के लिए वितरण के बाद प्लाज्मा दवा सांद्रता और यकृत दवा सांद्रता का अनुपात लगभग 1:6000 है। यह अनुपात विभिन्न प्रजातियों में एक समान रहता है। इससे पता चलता है कि मापी गई प्लाज्मा दवा सांद्रता के आधार पर यकृत ऊतक में दवा के संपर्क स्तर का अनुमान लगाया जा सकता है।
ऊतक दवा सांद्रता, गर्त सांद्रता और वितरण के बाद प्लाज्मा सांद्रता के बीच मजबूत सहसंबंध को देखते हुए, यह विशेषता फार्माकोकाइनेटिक/फार्माकोडायनामिक (पीके/पीडी) मॉडल बनाने के लिए मूल्यवान है। ऐसे मॉडल जोखिम-प्रतिक्रिया संबंधों को स्पष्ट करने और खुराक के नियमों को निर्देशित करने में मदद कर सकते हैं।
वितरण-पश्चात चरण में गर्त प्लाज्मा दवा सांद्रता स्तर बंदर के ऊतकों में दवा के स्तर के साथ संतुलन बनाए रखते हैं [रिचर्ड एस गीरी, 2009]।
विभिन्न प्रजातियों में ASO के संपर्क और निकासी दर शरीर के सतह क्षेत्र (BSA) के बजाय मिलीग्राम प्रति किलोग्राम (mg/kg) में शरीर के वजन (BW) से संबंधित हैं। केकड़ा खाने वाले मैकाक में निकासी दर को शरीर के वजन (mg/kg) के आधार पर 1:1 अनुपात में मनुष्यों में प्रत्यारोपित किया जा सकता है। कृन्तकों में, निकासी दर शरीर के वजन (स्केलिंग कारक 7) के आधार पर मनुष्यों की तुलना में लगभग 5-10 गुना अधिक है।
उदाहरण के लिए, एन-एसिटाइलगैलेक्टोसामाइन (गैलएनएसी) का लिंकेज लीवर सेल लक्ष्यीकरण को बढ़ाता है, और चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक खुराक पर, मैकाक क्लीयरेंस दरों का मनुष्यों के लिए एक्सट्रपलेशन शरीर के वजन के आधार पर 1:1 संबंध का अनुसरण करता है। यदि शरीर की सतह क्षेत्र (बीएसए) के आधार पर गणना की जाती है, तो मैकाक की क्लीयरेंस दर मानव क्लीयरेंस दर का लगभग 30% से 50% है। चूहों के मामले में, स्केलिंग के लिए BW का उपयोग करने से मानव क्लीयरेंस दरों का अधिक सटीक अनुमान मिलता है। जब BW द्वारा स्केल किया जाता है, तो चूहे की क्लीयरेंस मनुष्यों की तुलना में लगभग दस गुना होती है।
siRNA दवाएँ प्लाज़्मा कम्पार्टमेंट से तेज़ी से साफ़ हो जाती हैं, जिसके परिणामस्वरूप प्लाज़्मा में टर्मिनल हाफ़-लाइफ़ कम हो जाती है (उदाहरण के लिए, पैटिसिरन के लिए 3 दिन)। क्लीयरेंस हाफ़-लाइफ़ को बढ़ाने के लिए, GalNAc-siRNA या लिपिड-आधारित डिलीवरी सिस्टम जैसे रासायनिक संशोधनों का उपयोग किया जाता है, जिससे हाफ़-लाइफ़ कई हफ़्तों तक पहुँच सकती है। यह हफ़्तों या तिमाहियों के अंतराल पर खुराक देने की नैदानिक ज़रूरत का समर्थन करता है।
